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分析过氧化物酶增殖物激活受体 δ 对糖脂代谢的影响 　　过氧化物酶增殖物激活受体( PPARs) 是核受体超家族的成员之一，发现于1990 年，迄今为止已确定 3 个亚型: PPARalpha;、PPARbeta; /delta; 和 PPARgamma;。其中 PPARdelta; 在糖脂代谢、转运和胰岛素敏感性方面发挥重要的调节作用。PPARdelta; 的活化不仅可以减轻肥胖、改善胰岛素抵抗( IR) ，还可促进巨噬细胞胆固醇代谢，抑制炎症介质表达而减缓动脉粥样硬化的进程。本文就PPARdelta; 对糖脂代谢和老年相关性疾病的影响作一综述。 　　1 PPARdelta; 概述 　　1. 1 PPARdelta; 的分子结构及其作用模式 人类 PPARdelta; 基因含有441 个氨基酸残基，定位于人染色体 6p21.1 ～21.2，长度约为35 kbp。含有 6 个功能结构域: 氨基端为转录激活功能区，特点为不依赖配体的细胞和组织特异性( A/B 区) ; DNA 结合区( C 区，亦称 DBD 区) ，主要作用为参与 DNA 序列的识别和部分二聚体的形成; 羧基端是配体结合区( E/F 区，亦称 LBD区) ，此区域与视黄酸 X 受体( RXR) 结合形成异源二聚体，共同组成配体依赖性的转录抑制/激活功能区; 铰链区( D 区) ，可连接 DNA 结合区和配体结合区〔1〕。PPARdelta; 与 RXR 形成异源二聚体后，DBD 区与靶基因启动子区的特异反应元件( PPRE) 结合，从而对靶基因的( PPRE) 表达进行调节〔2〕。不同的核受体辅助因子可与之结合可发挥相应的调节转录活性作用。1. 2 PPARdelta; 的组织分布及其配体 PPARdelta; 分布广泛，骨骼肌、心肌、脂肪、皮肤、胰岛和子宫等组织中均有较高表达。因PPARs 家族的一个共同特点是 PPARs 的 LBD 区域含有一个 Y型配体结合区，使PPARs 既可以和单链脂肪酸又能和多个支链脂肪酸结合，故 PPARdelta; 配体数量庞大，结构类型丰富。PPARdelta;配体分为天然配体和合成配体，天然配体包括大多数不饱和脂肪酸、支链脂肪酸、氧化脂肪酸和硝基脂肪酸等。人工合成的 PPARdelta; 激动剂 GW501516、L-165041 等则是 PPARdelta; 的选择性配体。GW501516 能改善伴有 IR 的肥胖恒河猴的血脂异常，而 L-165041 在体内可升高啮齿类动物血浆高密度脂蛋白( HDL) 水平〔5〕。2 PPARdelta; 对糖代谢及 　　2 型糖尿病( T2DM) 的影响 　　2. 1 PPARdelta; 激活可改善胰岛素抵抗 IR 是指骨骼肌、脂肪、肝脏等胰岛素作用的靶组织对胰岛素的反应性和敏感性下降。由于 PPARdelta; 激动剂在不同肥胖小鼠模型中有减轻肥胖、改善糖耐量及降低 IR 的作用，由此其在维持体内葡萄糖稳态中的作用越来越受到重视。有研究认为脂肪组织是人体最早产生 IR 的部位。PPARdelta;活化后可诱导 PPARdelta; 转基因小鼠的脂肪组织中与脂肪酸氧化相关的基因表达并通过增加棕色脂肪组织中解耦联蛋白的表达，增加能量的消耗。使白色脂肪组织作为底物供应的脂质储存减少，从而减轻肥胖，降低胰岛素敏感组织的脂肪负荷，减轻IR。PPARdelta; 还可以减少血液循环中游离脂肪酸含量及内脏脂肪含量，通过葡萄糖-脂肪酸循环增加胰岛素介导的脂肪、肌肉等周围组织对葡萄糖的摄取，外周 IR 得以减轻。骨骼肌能量代谢旺盛，是胰岛素作用的敏感组织。在代谢综合征模型 ob/ob 小鼠中，PPARdelta; 活化后可改善骨骼肌胰岛素敏感性，其作用机制已证实与 PPARdelta; 激动剂增强骨骼肌氧化能力、增加脂肪酸分解代谢、胆固醇流出及能量消耗紧密相关。另有研究显示，PPARdelta; 基因敲除小鼠在给予高脂饮食后显示出易于肥胖的倾向，而 PPARdelta; 基因过表达或被 PPARdelta; 人工激动剂 GW501516 激活的小鼠不易发生饮食诱发的肥胖且 IR 下降，骨骼肌中具有氧化代谢能力的 I 型肌纤维含量增多，小鼠长时间进行有氧运动的能力增强。肝脏亦为胰岛素在体内作用的重要靶器官，脂质若在肝脏内过度积聚则易产生 IR。PPARdelta; 人工激动剂 GW501516 应用于高脂饮食诱导的肥胖小鼠时可减少脂质在肝内的积聚，通过增强胰岛素受体底物-2( IRS-2) 相关的磷脂酰肌醇-3 激酶( PI-3K) 活性，改变脂联素、瘦素等脂肪组织分泌的激素水平，促进胰岛素的信号转导，使胰岛素敏感性提高。此外，PPARdelta; 活化后可通过