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多塞平镇痛机制研究进展 　　【关键词】 多塞平；镇痛；研究进展 　　多塞平（Doxepin）， 又名多虑平， 是一种传统的三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants， TCAs）， 临床上主要用于抗抑郁及神经官能症的治疗。近年来人们亦用于治疗慢性疼痛， 如多发性神经炎、头痛、关节痛及神经病理性疼痛。然而治疗慢性疼痛的剂量明显低于发挥抗抑郁疗效所需剂量时， 即可产生镇痛作用[1]。多塞平等三环类抗抑郁药镇痛作用机制以往认为主要是通过抑制去甲肾上腺素和5-HT受体， 尤其是通过脊髓下行痛觉传导途径（descending spinal pain pathways）而产生镇痛作用[2]， 这不足以解释其治疗慢性疼痛的药理机制。本文就多塞平在阻断离子通道；作用于NMDA受体、内源性腺苷、阿片受体；抑制炎性因子释放等研究进展综述如下。 　　1 阻断感觉神经元上的多种离子通道 　　钠离子通道在外周神经系统中小直径轴突的伤害性感受的产生和传导中起重要作用， 这也是局麻药产生镇痛作用的机制之一。在活体实验中已发现三环类抗抑郁药能阻断多种电压门控的离子通道。Michael等[3]利用膜片钳技术观察到阿米替林以剂量依赖方式、阻断大鼠脊髓根部神经节细胞膜河豚耐受的钠离子通道电流。重复冲动的情况下， 也会产生强效的Na+阻断作用， 且在电压门控Na+通道上的作用位点与局麻药重叠。同样， Pancrazio JJ对牛的肾上腺嗜铬细胞瘤细胞的培养中同样发现， 多塞平、阿米替林等具有阻断二乙基溴乙酰胺的Na+通道， 这种性质与局麻药类似[4] 。 　　2 作用于NMDA受体 　　研究表明， 外周兴奋氨基酸受体NMDA和非NMDA都可强化疼痛信号。Kifeter G[5]在对多塞平、阿米替林等药物对NMDA受体作用的研究中发现， 多塞平等与NMDA受体有高度亲和性， 具有强效的NMDA受体拮抗剂的特性。 　　多塞平等通过拮抗NMDA受体而发挥抗伤害作用。 　　3 与内源性腺苷有关 　　脊髓中有腺苷受体存在， 主要分布于背角， 鞘内应用腺苷能显示出很强的镇痛作用。有研究表明腺苷系统在阿米替林的抗伤害感受中起重要作用。经推测多塞平也具有相似机制达到镇痛效果。 　　4 α2-受体激动作用 　　阿米替林及代谢产物去甲阿米替林均可以抑制去甲肾上腺素再摄取， 起到同α肾上腺素能受体激动剂类似的镇痛作用。α2-受体拮抗剂可拮抗三环类抗抑郁药的镇痛作用， 多塞平是5-HT、NA再摄取抑制剂。选择性5-HT再摄取抑制剂在人体仅有微弱的镇痛活性， 而选择性NA再摄取抑制剂则能显示更强的镇痛活性。有实验证明在鞘内注射阿米替林前10 min给予一定剂量酚妥拉明， 阿米替林不能产生有效的抗痛觉作用。NA再摄取在抗伤害中起重要作用。 　　5 可能与阿片类受体有关 　　阿片受体拮抗剂可拮抗三环类抗抑郁药的镇痛作用。三环类抗抑郁药通过激活下行抗伤害系统， 升高下行抗伤害系统中去甲肾上腺素和5-HT水平， 发挥阿片类的镇痛作用[6]。既往实验均已证明了三环类抗抑郁药与内源性阿片受体的关系。Gray[7]试验中， 纳洛酮使阿米替林抗镇痛剂量-效应曲线右移， 而醋托啡使阿米替林、吗啡抗痛效应明显增强， 因此三环类典型代表阿米替林可能诱导内源性阿片肽释放。 　　6 可能抑制炎性因子释放 　　炎性因子释放可以诱导脊髓水平可塑性变化， 延长疼痛的持续状态。有研究表明三环类抗抑郁药能抑制中性细胞启动高反应性， 抑制人滑液细胞的NO与前列腺素E2释放[8]， 刺激抗炎因子白介素10的释放发挥抗炎抗伤害作用[9]。 　　综上所述， 多塞平除了具有上述镇痛作用机制外， 还可能与增强疼痛耐受、改善情绪， 阻滞K离子通道， 提高神经元钙水平， 抗胆碱、抗组胺作用， 作用于GABA受体等通过多种机制产生局部抗伤害作用[10-12]。 　　参考文献 　　[1] Hasegawa T， Kondziolka D， Spiro R， et al.Repeat radiosurgery for refractory trigeminal neuralgia.J Neurosurg， 2000， 93：169-171. 　　[2] Gallagher RM. Management of neuropathic pain： translating mechanistic advances and evidence-based research into clinical practice.Clin J Pain， 2006（22）：S2-S8. 　　[3] Michael E， Baum 1U， Marc D， et al. Effect of D rugs