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第二章人类基因组计划.ppt
人类基因组:是指人类的遗传物质,包含所有的基因序列及非基因序列。 人类基因组计划(Human Genome Projet)简称:HGP。测定人类基因组核苷酸的排列顺序、基因排列顺序、揭示基因的功能以及基因间的相互关系、解码生命的计划。 工作草图:人类基因组计划最终目标的中间阶段。 完成图:高水平、高质量、精细的人类基因组框架。 HGP的最初目标通过国际合作,用15年时间(1990~2005)至少投入30亿美元,构建详细的人类基因组遗传图和物理图 ,确定人类DNA的全部核苷酸序列,定位约10万基因,并对其它生物进行类似研究。 在HGP研究中,除了研究人类外,还要研究模式生物的基因组,人类基因组计划包括了对5种模式生物的研究,分别是:大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠。 四、HGP核心内容 1、遗传图谱 (连锁图谱) (1)概念:遗传图谱(genetic map)又称连锁图谱(linkage map),它是以具有遗传多态性的遗传标记为“路标”,以遗传学距离为图距的基因组图基因组计划启动时人类学研究已将1.6万个基因确定了相对位置。 (2)图距单位:cM,在减数分裂事件中两个位点之间进行交换重组的百分率,1%的重组率称为1cM。 (3)图谱意义:育种的字典、基因组测序的路标。 (4)图谱的遗传标记:遗传标记指可以识别的等位基因或一些等位性的片段。随着分子遗传学的发展和基因概念的发展遗传标记也在不断从形态、细胞水平发展到生化和分子水平。 原始遗传标记:为性状标记,人类的双眼皮、单眼皮,男性、女性,色盲、正常,血友病、正常,多指、五指等。由于人已了解的性状非常少、(人类大约了解的性状有几百个)这些性状的多态性又少,而且每一个性状都是由许多基因控制的,因此,性状作为遗传标记来进行人类的基因组计划显然是不行的。 经典的遗传标记 经典的遗传标记:可被电泳或免疫学技术检出的蛋白质标记,如ABO血型位点、白细胞HLA位点标记等。但是,已知道多态的蛋白质很少,等位基因的数目少,在2米长的 “路上”路标太少,不易找到人们要找的目标,随着DNA技术的建立,人类的遗传标记也发生了变化。 第一代DNA遗传标记是RFLP(限制性片段长度多态性),限制性片段长度多态性:RFLP遍布在人类基因组中,数目可达105以上。工作原理是用限制性内切酶特异性切割DNA链, DNA上一个点的变异造成“能切”,“不能切”,因而产生不同长度的等位片段在凝胶电泳上显示,从片段多态性的信息与疾病表型间的关系进行连锁分析,找到致病基因。 RFLP 标记的优点: 无表型效应,检测不受环境和发育阶段影响; 共显性杂交组合时不受杂交方式影响; 互相之间不存在上位效应,忽不干扰; 源于基因组自身的变异,在数量上几乎不受限制; 1987年,建立了人类第一张RFLP图谱,有393个RFLP 标记,10多个其他标记,密度10Mb。 RFLP 标记的缺点: 一种酶切割一个位点时只能产生2—3个多态性片段,因 此,提供的信息量有限;真核生物基因组大,酶切后产生数百万片段,不易分析;需要放射性同位素标记DNA探针来检测RFLP ,存在安全性和费用问题。 第二代标记为多态性标记 利用了存在于人类基因组中的大量重复序列,包括长度在15-65bp的小卫星DNA,重复单位长度在2-6bp的微卫星DNA(STR、STRP、SSLP) 第三代标记为单个碱基上的差异 这种差异可能是目前最好的遗传标记,以分散于基因组中的单个碱基的差异为研究对象。单个碱基上的差异包括缺失和插入两种。但更常见的是碱基的替换。 第三代标记与RFLP和STRP不同之处在于,它直接以DNA序列变异作为标记。 “遗传图”的建立为人类疾病相关基因的分离克隆奠定了基础,以5000多个遗传学位点把整个人类基因组划分为5000多个小区,并分别设置“标牌”,方便以后的研究。 2、物理图谱 (1)概念:是指以已知核苷酸序列的DNA片段(序列标签位点STS)为“路标”,以碱基对作为基本测量单位的基因组图。 (2)图距单位: bp、kbp、Mb (3)图谱意义:是生命的元素周期表,与遗传图谱结合进行精细基因定位,是基因组测序的必经步骤。 (4)STS:(sequence tagged site,STS)一段长100—500bp、易于识别的、仅在于待研究的基因组中的DNA序列。一个STS必须是序列已知、在染色体上有唯一位置。 (5)限制性酶切图谱是一种高分辨率的物理图谱,其显示的是各种限制性酶切点的相对位置,限制性酶切点是物理图谱中最主要的界标。 (6)取得的成绩:1995年以STS为物理标记,约160
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