肺癌驱动基因KRAS.pdfVIP

肺癌驱动基因KRAS 1. 非小细胞肺癌治疗已经进入基因时代 随着肿瘤标志物的发现、评价标准的明确，基因检测、基因分型在肿瘤的治疗广泛应用。 在疾病的筛查、分型分期，预后判断，进展评估，预测治疗方面都有重要的作用。非小细胞 细胞肺癌超过50%致病基因已经明确，针对性的进行非小细胞肺癌致病基因的靶向治疗效果 显著，可以说非小细胞肺癌的治疗已经进入基因时代。 2. RAS 负责细胞重要的讯息传递 非小细胞肺癌的致病基因之一RAS，在多种细胞活动中，RAS 负责重要的讯息传递作用， 例如：肌动蛋白、细胞存活、基因表达 、细胞周期、膜泡运输 3. KRAS 是一个不良预后因素 一项汇总了28 项研究，纳入3620 例非小细胞肺癌患者的荟萃分析表明，KRAS 突变是 对非小细胞肺癌的风险比为1.35，对非小细胞肺癌患者是一个不良预后因素，在其他条件相 同的情况下，KRAS 突变患者比KRAS 野生型患者生存时间短。 荟萃分析，又称“Meta 分析”，Meta 意指较晚出现的更为综合的事物，而且通常用于 命名一个新的相关的并对原始学科进行评论的学问，不但包括数据结合，而且包括结果的流 行病学探索和评价，以原始研究的发现取代个体作为分析实体。 4. 肺癌驱动基因研究 传统观点认为肺癌分为大细胞癌，鳞癌，腺癌，随着不断的研究，逐渐发现它和一系列 特定的基因突变有很大的关系，目前超过50%的肺癌已经有明确的驱动基因。其中最主要的 两个驱动基因是 KRAS 和 EGFR。其他有ALK ，HER2，BRAF，AKT 等。KRAS 突变在腺癌中比 较常见。 驱动突变(driver mutation) 5. NSCLC 中超过50% 的患者有明确的驱动基因 6. 根据人群、吸烟史对KRAS 分析 亚裔KRAS 突变率低于高加索裔人群； 无论哪种人种，吸烟人群的KRAS 突变率高于不吸烟患者。 7. EGFR 突变与KRAS 同时突变的概率 EGFR 突变与KRAS 突变同时发生率1%左右。 FISH：fluorescence in-situ hybridization 荧光原位杂交技术。IHC：免疫组化技术。 CA—SSR ：EGFR 基因第1 内含子区CA—SSR ：CA—SSR 多态性：CA—SSR 有多种不同类 的等位基因，包含的CA 重复序列数不等，重复序列数≤16 为短CA 重复序列，重复序列数16 为长CA 重复序列。 CEP7：chromosome 7 enumeration probe，7 号染色体枚举探针。 EGFR/CEP7 ≥2：阳性表达区域比。 8. EGFR 与KRAS 的故事 作为非小细胞肺癌的两大驱动基因EGFR 和KRAS，各自的特点。 KRAS 发现早于EGFR，KRAS 突变比率在吸烟者中比较高，亚裔人种要高于高加索人种， 男性高于女性；而EGFR 在不吸烟者中常见。 EGFR 正好相反，不吸烟者，亚裔人种，女性中比较常见。 KRAS 预后较差，对EGFR-TKI 耐药。 单亲源二体指来自父母一方的染色体片段被另一方的同源部分取代，或一个个体的两条 同源染色体都来自同一亲体，前者称为节段性单亲源二体。单亲源二体可分为单亲同二体 （isodisomy• ，来自同一亲体的同一染色体）和单亲源异二体（heterodisomy，分别来自同 一亲体的两条同源染色体）。 9. KRAS 突变不建议使用EGFR-TKI 大量的研究表明，针对KRAS 突变患者，EGFR-TKI 无效，而且增加副反应。因此，KRAS 突变不建议使用EGFR-TKI 。 10. NCCN 临床指南：KRAS 突变患者对EGFR-TKI 耐药 11. NCCN 临床指南：KRAS 突变患者顺铂/长春瑞滨化疗无效 12. 目前肺癌临床试验中特异性靶点药物 目前肺癌针对特定驱动基因的特异性靶向药。 KRAS 抑制剂：安卓健，还有阿斯利康的司美替尼，是 MEK 抑制剂，通过抑制 MEK 影 响RAS。 13. 研发RAS 抑制剂的三种途径 研制方法可分为三大类： 1 抑制 RAS 蛋白的合成（例如，RAS 的反义寡核苷酸）。这种类型的制剂由于给药的问 题一直难以研制。 2 改变RAS 膜定位。包括：法尼基转移酶抑制剂，阻断RAS 的活化；法尼基硫代水杨酸， 模仿RA