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游离脂肪酸作用机制 班级：02级临床5班 姓名：高宝祥 指导教师：王卫平 【摘 要】 本文分别通过探讨游离脂肪酸(free fatty acids,FFA)对抑制葡萄糖的利用、促进糖异生、对 β细 胞的损伤等几方面的机理，从而明确其脂毒性(lipotoxicity)作用的机制，并提出降低其浓度的办法和相关意 义。 【关键词】 游离脂肪酸；β细胞；脂毒性；胰岛素抵抗 【Abstract 】In this paper, we discuss the principle of lipotoxicity of free fatty acids(FFAs) on the inhibition of the utilization of glucose, the acceleration of glyconeogenesis, and the damage of β cells, we summarize different methods to reduce the concentration and the significance of this strategy in fighting diabetes and other related diseases. 【Key words 】FFA; β cell; lipotoxicity; insulin resistance 糖尿病常伴随脂代谢紊乱。长期的高血脂产生的脂毒性作用在糖尿病慢性并发症的形成 中起十分重要作用, 而在引起脂毒性(lipotoxicity)作用的诸多因素中，游离脂肪酸(free fatty acids, FFAs)的升高起了重要的作用, 其主要表现为胰岛素抵抗(insulin resistance) 。 一、FFA 的代谢与功能[1] ： 脂肪酸是机体主要的供能物质之一,脂肪细胞内TG在各种脂肪酶作用下被水解为FFA和 甘油释放入血并被机体组织利用,激素敏感性脂酶是调节FFA从脂肪组织释放的关键酶。 脂肪酸在氧化分解前首先需要活化成脂酰辅酶A (FA-CoA) ，FA-CoA 即可在线粒体基 质中酶系的作用下,进行β氧化。机体组织摄取FFA 主要通过被动扩散和蛋白介导两种方式, 现在已经鉴定出了3种脂肪酸转运蛋白,即脂肪酸转运酶( FAT/CD36) 、膜结合型脂肪酸结合 蛋白( FABPpm )、脂肪酸转运蛋白1(FATP1) 。FAT/CD36从细胞内库转位到细胞膜是肌细 胞摄取脂肪酸的重要调节机制,而胰岛素可以诱导这一转位过程。因此,脂肪酸转运蛋白转位 功能失调造成脂肪酸的过量摄取,引发骨骼肌脂质代谢障碍,也可能造成胰岛素抵抗。 二、FFA 具体作用机制： （一）抑制外周葡萄糖的利用 1.抑制葡萄糖氧化: Randle等早在30年余前即提出葡萄糖—脂肪酸循环假设, 其中心内容是: 脂肪氧化的 增加, 可以抑制葡萄糖的氧化；同样, 葡萄糖氧化的增加, 也可以抑制脂肪酸的氧化, 两者 之间存在着代谢竞争,竞争的交汇点是乙酰CoA 。 两种可能机制[2] ： (1)丙酮酸脱氢酶(PDH)途径。PDH 催化丙酮酸在线粒体内氧化脱羧生成乙酰 CoA ,PDH 水平升高可促进葡萄糖氧化、抑制 FFAs 的β氧化。PDH 的活性主要受 PDH 激酶调控,该 激酶可使 PDH 磷酸化而失活。提高 FFAs 浓度可能通过抑制 PDH 活性和增加 PDH 激酶活 性来抑制葡萄糖氧化,进而抑制 GSIS 。 (2)乙酰CoA 羧化酶(ACC)途径。它催化合成丙二酰CoA ,后者可通过降低肉毒碱脂酰转 移酶-1(CPT-1) 的活性来抑制FFAs氧化。FFAs 可能通过抑制ACC 基因的表达,间接促进 FFAs 的氧化，从而使β细胞对葡萄糖的敏感性下降。 2.抑制葡萄糖进入细胞内[3，4] : 胰岛素所介导的受体后葡萄糖转运具有复杂的信号传递机制。葡萄糖氧化过程是在细胞 内完成的。葡萄糖必须首先借助细胞膜上的葡萄糖转运体进入细胞内, 这是葡萄糖利用的限 速步骤。在骨骼肌和脂肪细胞上, 这一过程是由膜