Raf激酶在肿瘤形成中的作用及其抑制剂的研究进展.docVIP

 n Raf 激酶在肿瘤形成中的作用及其抑制剂的 研究进展# 辛波涛1，唐伟方1，周娟2，陈亚东1，陆涛1** 5 10 15 20 25 30 35 40 （1. 中国药科大学基础部，南京，211198； 2. 中国药科大学药学院，南京，211198） 摘要：Raf 是一种保守性的、普遍存在的丝氨酸/苏氨酸激酶。存在于哺乳动物中的三种 Raf 蛋白（A,B 和 C-Raf）可以通过人类癌基因 Ras 被激活。它们在 Ras 的下游通过激酶依赖性 和非依赖性方式来发挥促进肿瘤生长的作用。激酶依赖性的作用主要是通过 MEK/ERK 信号 转导通路来介导的，而该通路的激活与大部分人类肿瘤的增殖相关。10 年前，在人类肿瘤 的亚型中发现了 B-Raf 的突变。在黑色素瘤病人中，用小分子的 Raf 抑制剂来治疗肿瘤已经 取得了长足的进展。Raf 已成为抗肿瘤治疗中一个热门的分子靶点。本文综述了 Raf 激酶在 癌症中的作用以及最近几年 Raf 激酶抑制剂的研究进展。 关键词：药物化学；Raf；Ras；ERK 通路；激酶抑制剂 中图分类号：R914.5 Raf kinases roles in tumorigenesis and recent development of Raf kinase inhibitors Xin Bo-Tao1, Tang Weifang1, Zhou Juan2, Chen Yadong1, Lu Tao1 (1. School of Basic Sciences, China Pharmaceutical University, Nanjing, 211198; 2. School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing, 211198) Abstract: Raf are conserved, ubiquitous serine/protein kinases. The three mammalian RAF proteins (A, B and C-Raf) can be activated by the human oncogene Ras, downstream from which they exert both kinase-dependent and kinase-independent, tumor-promoting functions. The kinase-dependent functions are mediated chiefly by the MEK/ERK pathway, whose activation is associated with proliferation in a broad range of human tumors. Almost 10 years ago, activating B-Raf mutations were discovered in a subset of human tumors, and in the past year treatment with small-molecule Raf inhibitors has yielded unprecedented response rates in melanoma patients. Thus, Raf qualifies as an excellent molecular target for anticancer therapy. This review focuses on the role of Raf kinase in cancer and recent development of Raf kinase inhibitors. Key words: medicinal chemistry; Raf; Ras; ERK pathway; kinase inhibitors 0 引言 Ras/Raf/MEK/ERK 信号转导通路是调控细胞生长、分化和增殖最重要的通路之一[1]。该 通路中蛋白的过度表达或者突变会导致肿瘤的发生[2]。目前，可以通过两条路径来激活这条 通路。一是通过配体对膜受体的持续刺激，即当激素、生长因子、细胞因子等与细胞表面受 体结合，细胞中 Ras-GTP 增加，激活 Ras；Ras 的激活会引发一系列的级联反应，Ras-GTP 与 Raf 直接结合，从而将细胞液中的 Raf 二聚体募集到细胞膜上。一旦到达细胞膜，Raf 就 通过其他激酶的磷酸化或自身的磷酸化而被激活，活化后的 Raf 磷酸化并激活 MEK。然后 基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金（20100096110