Smac_Smac模拟物与凋亡靶向治疗的研究进展.docVIP

 n Smac/Smac 模拟物与凋亡靶向治疗的研究 进展# 王淼，黄韬，蒋国松，曾甫清，汪良** 5 10 15 20 （华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科，430022，武汉） 摘要： Smac(second mitochondria derived activator of Caspase）最早报道于 2000 年（1），由 于其出众的促细胞凋亡作用，一经报道便备受瞩目。Smac 模拟物为一类模拟 Smac 分子 N 端 AVPI 四肽结构的小分子物质，由于其分子量小，便于运载，利于药物研究，也更受研究 人员的青睐。本文拟就 Smac/Smac 模拟物的促凋亡机制，Smac 模拟物的设计与合成，及其 在肿瘤细胞凋亡靶向治疗中的研究现状作一综述。 关键词：凋亡；Smac；Smac 模拟物；靶向治疗 中图分类号：R737 Smac/Smac mimetics and the targeted apoptosis WANG Miao, HUANG Tao, JIANG Guosong, ZENG Fuqing, WANG Liang (Department of Urology , Union Hospital , Tongji Medical College , Huazhong University of Science and Technology , Wuhan 430022,China) Abstract: Smac(second mitochondria derived activator of Caspase）was report in 2000. It is focused on its effect of apoptosis. A small molecule Smac Mimetics is a small peptide that terminates in the sequence Ala-Val-Pro-Ile (AVPI) which has the obvious effect of apoptosis. We review the apoptosis mechanism of Smac/Smac mimetics, design and synthetic method of Smac memitics and the research results of its targeted apoptosis in cancer cells. Key words: apoptosis; Smac; Smac memitics; targeted therapy; 25 引文 凋亡（apoptosis）又称程序性细胞死亡，是生理性细胞死亡过程，对机体的发生、发 30 展以及自身稳定起关键作用。凋亡逃避是目前公认的癌细胞的重要特点之一 （2） 。凋亡逃避 一直是肿瘤治疗的难点；靶向治疗一直是肿瘤治疗的研究热点。线粒体是细胞凋亡途径中的 关键调节因子，当其接受到凋亡信号后，同时释放细胞色素 C 与 Smac，Smac 是强有效的凋 亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）拮抗剂。凋亡抑制蛋白是已知的 最强的凋亡抑制物，因而可以作为凋亡治疗的重要靶向；而 Smac 的发现无疑为靶向治疗找 35 到了一个强有效的“弹头”。目前，凋亡靶向治疗已经成为肿瘤治疗的一个重要策略 （3，4） 。 但是， Smac 分子量大，外源性 Smac 分子免疫源性强，血液循环中容易被清除，其应用受 到限制。于是，分子量小的 Smac 模拟物（Smac Mimetics）应运而生，并受到更广泛的关注。 目前各实验研究基本都是以 Smac 模拟物为基础的。下面将重点介绍 Smac/Smac 模拟物的促 凋亡机制，以及 Smac 模拟物的在肿瘤靶向治疗中的研究进展。 40 基金项目：基金项目：1. 国家自然科学基金（NO2. 教育部高等学校博士学科点专项科研基金 （NO.200804871105 ）3. 湖北省自然科学基金（NO.2010CDB07601） 作者简介：王淼（1986-），男，硕士生在读，主要研究泌尿系肿瘤 通信联系人：汪良（1977-），男，主治医师，主要研究泌尿系肿瘤. E-mail: wangliang_uh@163.com -1-  n 1. Smac 与凋亡 凋亡通路主要有两条：外源性通路和内源性通路，也分别称为死亡受体通路和线粒体通 路。半胱天冬氨酸蛋白酶家族（Caspases）的级联反应是两条凋亡通路的中心环节，它最终 导致 DNA 的裂解，程序性细胞死亡的完成。鉴于其重要性，机体内 Caspas