β-咔啉环取代脲类Raf激酶抑制剂的设计、合成及生物活性研究.docVIP

 n β-咔啉环取代脲类 Raf 激酶抑制剂的设计、 合成及生物活性研究# 唐伟方1，辛波涛1，周娟2，宋艳1，陈亚东1，陆涛1** 5 10 （1. 中国药科大学基础部，南京 211198； 2. 中国药科大学药学院，南京 211198） 摘要：目的 设计合成β-咔啉环取代的脲类化合物，体外筛选其对人结肠癌细胞 HT-29 及人 肝癌细胞 SMMC-7721 的抑制活性，研究构效关系。方法 经过环合、酯化、脱氢等反应合成 目标化合物，采用 MTT 法测定目标化合物抑制 HT-29 与 SMMC-7721 的活性。结果合成了 14 个未见文献报道的化合物，结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱确证。结论目标化合物 I-6 和 I-7 对 SMMC-7721 有中效的抑制活性，而对照药索拉菲尼有基本没有抑制活性，有望 成为先导物，进行进一步的研究。 关键词：药物化学；Raf 激酶抑制剂；抗肿瘤；合成 中图分类号：R914.5 15 Design, Synthesis and Biological Evaluation of β-Carboline-substituted Urea Derivatives as Novel Potent Raf Kinase Inhibitors Tang Weifang1, Xin Botao1, Zhou Juan2, Song Yan1, Chen Yadong1, Lu Tao1 20 25 30 35 40 (1. School of Basic Sciences,China Pharmaceutical University, NanJing 211198; 2. School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, NanJing 211198) Abstract: Aim To design and synthesize novel of β-carboline-substituted urea derivatives. Evaluate their inhibitory activities against HT-29 cell and SMMC-7721 cell. Methods The 14 target compounds were synthesized through cyclization, esterification, dehydrogenation, nitration reactions, etc. and their inhibitory activities were assayed in vitro. Results 14 target compounds were prepared which have not been reported in literatures. Their structures were characterized by IR, 1H-HMR and MS. Conclusion Compound I-6 and I-7 demonstrated potent SMMC-7721 inhibitory activities as compared with the positive control Sorafenib, which may provide a promising lead for further structure optimizations. Keywords: medicinal chemistry; Raf kinase inhibitors; antitumor; synthesis 0 引言 Ras/Raf/MEK/ERK 信号级联通路是一条可被广泛激活的有丝分裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路。目前已知，所有真核细胞中均存在这一转 导通路，通过通路中 Ras、Raf、MEK 及 ERK 等激酶的特异性级联磷酸化将信号由细胞外 传入细胞核内。进一步引起细胞生物学反应如细胞增殖、分化、转化及凋亡等，在该过程中 Raf 激酶具有至关重要的作用[1]。 Raf 蛋白激酶是酪氨酸激酶相关的信号转导途径中的重要信号分子之一。近年来的研究 发现：Raf 蛋白激酶不但参与了肿瘤的形成及发展，而且与肿瘤新生血管的生成、肿瘤细胞 的耐药机制密切相关，还可能是与其它信号途径相关的交联点之一[2,3]。它可能通过与其它 基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金（20100096110007） 作者简介：唐伟方，（1966-），男，副教授，主要从事化学药物的设计和合成。 通信联系人：陆涛，（19