高等药物化学---同分子孪生药物.pptVIP

同分子孪生药物和异分子孪生药物 引 言 孪生药物： 指的是一个分子是由两个药效结构单位或药效基团共价结合形成的药物 同分孪生药物：由两个药效结构单位组成 异分子孪生药物：由两个不同药效单位组成 孪生药物的结合方式：有架桥结合， 相互接合（无架桥）和相互重叠。 间隔的基团可能是单键，聚合物链（通常是亚甲基）， 也可以是芳香环和非芳香环 Identical twin drug Non identical twin drug 孪生药物药效基团的结合方式 同分子孪生药物的连接方式 非对称孪生分子也称为双效作用药物或杂化物 也称为共生设计 一种以两个不同的药效结构单元结合形成杂化分子 以一个具有两种药理作用的化合物为先导化合物，对其进行优化 共生设计法 共生设计 共生设计的优点在于药物的药代动力学方面（吸收，分布代谢 如果孪生药物在体内不分解， 那么作用机制可能：A：对同分子孪生药物来说， 特别是当靶蛋白以二聚体形式存在时，可以相信是两个药效结构单位与对称的生物大分子相互作用 B 产生新的药理作用 2 同分子孪生药物 2.1天然产物的对称性： HIV蛋白酶， 血红蛋白， 胰岛素 DNA LOBELANINE 治疗吸毒 SPARTEINE 治疗格雷夫病 异谷树碱 双香豆素 棉酚 2.2 作用于受体的孪生分子 两个相同结构单位构成的孪生分子，作为受体的配体， 与相应的单体相比，能提高对受体的亲和性或选择性 二聚体是单体活性的10倍 2.3 对酶具有抑制作用的孪生药物 当酶形成对成的同型二聚体或四聚体时，其活性部位也具有高度的对称性， 因此对称性抑制剂也相应与酶的对称结合不为结合 HIV蛋白酶对称性 2.4 作为DNA配体的孪生药物 DNA是抗癌药物的重要靶点 通过嵌入而与DNA分子结合的小分子化合物，为了更好与DNA结合， 要求分子中具有多环体系 DNA具有对称性， 因此要求配体也具有对称结构 特别是具有对称多胺侧链的多环化合物 五脒和双脒基苯并咪唑与DNA小沟结合，对AT-碱基丰富的区域显示更高的亲和性 另外， 苯并咪唑环间含有偶数亚甲基的化合物， 比含奇数亚甲基化合物显示更高的亲和力 2.5 有药理活性的其他分子孪生药物 洗必泰是有效的防腐剂 六氯苯比其单体活性高毒性低 TCDD和百草快毒性很强 Sulbutiamine pyritinol 分别是B1， B2的孪生物 双喹啉类药物—抗疟疾作用 活性高低取决于两个杂环间的连接集团的性质和长度 甲丙氨醛具有抗焦虑和抗癫痫作用 戒酒硫用于酒精中毒 PROBUCOL 降低胆固醇 CROMOLYN 治疗哮喘 3， 两种不同结构单位构成的孪生分子—双效作用 双效作用是指作用于两种不同的受体 酶或者一种酶和一种受体 通常具有协同作用 作用两种不同受体的杂化化合物 物质P 和腺苷受体的活化会产生同样的药理活性（降低血压和痛觉丧失）， 黄嘌呤和物质P 的五肽末端结合，得到对上述两种受体具有相似亲和性的孪生药物 过氧化物酶体增生激活受体（PPARS）是核受体超家族成员。FIBRATE和格利酮药物分别通过上述PPAR α,PPARβ起作用 导致了新一代双效作用的药物 3.2作为酶抑制剂的杂化化合物 两种不同的酶是: 两种不同的同功酶;同一酶系列中的两种酶 抑制剂药效基团相似的两种酶 环氧化酶和5-脂氧酶(5-LO)是前列腺素和白三烯类合成的限速步骤的催化酶,这两种酶的双效抑制作用比非甾体抗炎药物更加安全的抗炎药物正在研究中 NRTIS 与HIV PR联合使用时非常有效, 但毒性也增加 主要研究和非核苷逆转录酶抑制剂的杂合物 两个著名的ACHE结合在一起 与酶的活性部位和周围部位相互作用的两个药效基团结合而成 3.3 作用于一种受体和一种酶的杂化化合物 同时作用于一种受体和一种酶的杂化化合物,可能产生协同作用 对血栓素A2具有抑制作用的dibenzoxepin衍生物具有以上作用,TXA2对血小板凝聚和血管平滑肌收缩具有强烈的作用 通过抑制TXA2的合成(抑制TXA2合成酶(TxS)的作用)和选择性阻断TXA2受体, 阻止了血栓的形成 3.4 其他的双效作用药 HIV蛋白酶对称性 HIV蛋白酶对称性 蛋白激酶抑制剂（抗肿瘤） 蛋白激酶抑制剂（抗肿瘤） 蛋白激酶抑制剂（抗肿瘤） 对拓扑异构酶具有作用 * * PAF 拮抗剂（抗血小板） *