药明康德酰胺的合成.pptVIP

用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺用三苯基磷-NBS合成酰胺其它缩合剂*第30页，共60页，星期日，2025年，2月5日第二部分:氨或胺与酰卤的酰化反应*第31页，共60页，星期日，2025年，2月5日氨或胺与酰卤的酰化反应酰卤(酰氯、酰溴和酰氟)与氨或胺作用是合成酰胺的最简便的方法。通过酰氯、酰溴与脂肪族、芳香族胺均可迅速酰化，以较高的产率生成酰胺。但酰氟对水和其他亲核试剂较为稳定。一般酰氯、酰溴与胺反应是放热的，有时甚至极为激烈，因此通常在冰冷却下进行反应，亦可使用一定量的溶剂以减缓反应速度。常用溶剂为二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。由于反应中生成的卤化氢，因此需要用碱除去卤化氢，以防止其与胺成盐。有机碱和无机碱均可用于此类反应，常用的有机碱有三乙胺、吡啶等，常用的无机碱有Na2CO3,NaHCO3,K2CO3,NaOH,KOH等。在研究中我们发现，许多反应用无机碱反应更干净且容易处理。对于一些位阻较大活性很低的芳胺，往往即使用酰氯也有可能不发生反应，此时我们需要加入催化剂如DMAP等，有时也可不加任何碱直接由胺和酰氯高温回流反应得到酰胺。*第32页，共60页，星期日，2025年，2月5日酰卤的制备酰氯主要通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备，高沸点的底物来说，二氯亚砜是最合适的试剂；一般的酸在二氯亚砜回流数小时后，蒸掉过量二氯亚砜及溶剂后，再用些甲苯带一下残余的二氯亚砜即可用于下步反应。对低沸点的底物来说，则使用三氯氧磷较为方便，主要由于低沸点很容易蒸馏出来。对于a-氨基酸，由于相应的酰氯在加热会分解，因而一般不通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备。当分子中有对酸敏感的官能团存在时，无法使用二氯亚砜，一般采用等当量的草酰氯和碱(少量的DMF有较好的催化作用),一锅发生酰氯再直接用于下步反应，最近也有文献报道应用三氯均三嗪在碱存在下可一锅将酸转化为酰氯。由于酰氯的活性太高，一般很难鉴定，有时为了判断酰氯是否生成，一般取出一点加入过量的苄胺或甲醇等，通过TLC确认反应进行的程度，也可以蒸干溶剂通过HPLC,LC-MS或NMR确认。a-氨基酰氯一般也通过以上两种方法合成。芳香酰氯相对烷基酰氯要稳定的多，例如苯甲酰氯加入水中也要近半个小时才能分解完全。*第33页，共60页，星期日，2025年，2月5日用二氯亚砜合成酰氯用草酰氯合成酰氯用三氯均三嗪合成酰氯酰卤的制备*第34页，共60页，星期日，2025年，2月5日酰氟要比酰氯稳定的，其对水和其他亲核试剂都较为稳定，其可通过三氟均三嗪在吡啶的存在下制备(Tetrahedronlett.1991,1303)。并可以通过层析分离出来。酰氟对水和其他亲核试剂，易于保存和使用方便，我们有时可以利用它进行酰胺类化合物库的合成。用三氟均三嗪合成酰氟酰卤的制备*第35页，共60页，星期日，2025年，2月5日酰卤的酰化制备酰胺用酰氯合成酰胺（有机碱）用酰氯合成酰胺（无机碱）对于活性最弱的杂环胺:*第36页，共60页，星期日，2025年，2月5日用酰氟合成酰胺酰卤的酰化制备酰胺*第37页，共60页，星期日，2025年，2月5日第三部分:氨或胺与酸酐的酰化反应*第38页，共60页，星期日，2025年，2月5日酸酐与酰卤类似，亦能作胺的酰化剂，但酸酐的活性比相应的酰卤弱，因此它的胺的反应速度比酰卤慢。反应可被酸催化，常用的催化剂为硫酸、过氧酸等。最近发现LiCl为一高效的催化剂。伯胺、仲胺均能与乙酐顺利反应，但脂肪族伯胺与乙酐以应往往生成N-乙酰化及N,N-二乙酰化的混合物，两者的比例与伯胺的结构有关。当结构为RCH2NH2的伯胺乙酰化时，主要生成N,N-二乙酰化产物；当结构为RR1CHNH2的伯胺乙酰化时，则生N-乙酰化的混合物。结构为RR1R2CNH2的伯胺乙酰化时，仅得N-乙酰化产物.

氨或胺与酸酐的酰化反应*第39页，共60页，星期日，2025年，2月5日氨或胺与酸酐的酰化反应酸酐一般不易制备，常用的为乙酸酐和环二酸酐如：环戊二酸酐、邻苯二甲酸酐等等。当邻苯二甲酸酐的5，6位有强推电子或吸电子的基团时，两个酸酐的反应活性并不一样。*第40页，共60页，星期日，2025年，2月5日第四部分:其他缩合方法*第41页，共60页，星期日，2025年，2月5日酰基叠氮酰基叠氮也是一个较为温和的酰化试剂，由于在反应时其不会引起光学活性物质的消旋且对水及其他亲核试剂较为稳定，因而常用于肽及化合物库的合成.但酰基叠氮由于反应活性低，对于位阻大且亲核性低的胺是不适用的。*第42页，共60页，星期日，2025年