上皮细胞间质转化（EMT）及其相关因素对大肠癌转移影响的深度剖析.docxVIP

上皮细胞间质转化（EMT）及其相关因素对大肠癌转移影响的深度剖析

一、引言

1.1研究背景与意义

大肠癌作为常见的消化道恶性肿瘤，在全球范围内其发病率位居前列，严重威胁着人类的健康。据相关数据统计，2015年国家癌症中心的数据显示，我国新增的大肠癌病例约为37.6万人次，约占全世界的四分之一，且近年来发病率呈逐年上升趋势。同时，其发病率从高到低依次为直肠、乙状结肠、盲肠、升结肠、降结肠及横结肠，近年还有向近端（右半结肠）发展的趋势。大肠癌的转移是影响患者预后的关键因素，也是导致患者死亡的主要原因之一。在大肠癌患者中，约50%会出现转移，其中肝转移最为常见。有四分之一的病人在诊断时就合并有同时性的肝转移，另外四分之一的病人在做完手术以后，半年以上发现有肝转移。

上皮细胞间质转化（EMT）是指上皮细胞在特定的生理和病理情况下向间充质细胞转分化的现象。在EMT过程中，细胞之间的粘附减少，上皮细胞极性丧失，与周围基质细胞的接触减少，细胞迁移和运动能力增强，同时细胞表型发生改变，丧失上皮表型，如角蛋白丝，而获得间质表型，如波形蛋白、纤维连接蛋白、N-钙粘素等，使细胞获得易于侵袭和转移的特性，其中E-cadherin表达的降低已被认为是EMT最显著的特征。目前认为EMT的发生过程是由精确的细胞内信号转导机制调控，由微环境因子作用于细胞表面特异性受体，将信号转入细胞内，诱导细胞通路的改变，最终导致基因表达的改变。众多研究表明，EMT在肿瘤的侵袭和转移过程中发挥着重要作用，与大肠癌的转移密切相关。

Tiaml基因（Tlymphomainvasionandmetastasis）全称T淋巴瘤侵袭转移诱导因子1，几乎在所有的肿瘤细胞中都有表达，其表达水平根据肿瘤细胞侵袭转移能力的不同而不同。在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、喉癌、结肠癌等多种恶性肿瘤组织中呈阳性表达并与侵袭转移密切相关。Tiaml对于控制细胞形态、粘附和运动以及信号传导都有重要作用，并能够诱导肿瘤细胞的侵袭转移。已有文献报道结肠癌中高表达Tiaml的细胞也高表达Vimentin，具有更多的转移表型，同时E-cadherin的表达降低。本课题组前期通过免疫组化检测大肠癌组织中Tiaml与EMT标志物的表达，显示Tiaml的表达与上皮表型标志物、CK呈正相关，而与间质标志Vimentin呈负相关，证实Tiaml与大肠癌的分化和转移有关，其促进大肠癌转移的机制可能与EMT发生有关，并且发现Tiaml基因表达沉默可逆转Lovo细胞的EMT表型，同时其侵袭转移的能力减弱。

TGF-β1是一种具有多种生物学活性的多功能细胞因子，可影响肿瘤细胞的形态，改变其运动及侵袭能力，并能诱导大肠癌细胞发生EMT，此过程由诸多细胞因子和蛋白一起参与，共同调节。MMP-2的主要作用是降解细胞外基质，与肿瘤EMT的发生密切相关，影响肿瘤细胞的增值和迁移等行为。由此可见Tiaml、TGF-β1和MMP-2都与肿瘤侵袭转移以及EMT的发生有关，但它们之间是否存在关联，尚需进一步研究证实。

此外，近年有文献报道EMT与非EMT细胞是共同完成自发转移的过程，EMT细胞通过降解细胞周围基质和血管壁，为非EMT细胞的侵袭转移铺平道路，此观点与以往认为的发生EMT的肿瘤细胞，其迁移能力比非EMT细胞强有所不同。那么在大肠癌中发生EMT的细胞和非EMT细胞之间是否也存在这样的协同关系，也有待深入探究。

综上所述，深入研究EMT及其相关因素（如Tiaml、TGF-β1和MMP-2）与大肠癌转移的关系，对于揭示大肠癌转移的分子机制具有重要的理论意义，同时也能为大肠癌的预防和治疗提供新的靶点和思路，具有重要的临床应用价值。

1.2国内外研究现状

在国外，对EMT与肿瘤转移关系的研究开展较早。大量研究表明，EMT在多种肿瘤的侵袭和转移中扮演关键角色。早在20世纪末，就有研究发现肿瘤细胞在发生EMT后，其迁移和侵袭能力显著增强。在对乳腺癌的研究中，观察到上皮细胞通过EMT获得间质细胞特性，从而更容易突破基底膜，进入周围组织和血管，为肿瘤转移创造条件。对于大肠癌，国外学者也进行了深入探究。有研究通过对大肠癌患者的肿瘤组织和转移灶进行分析，发现发生EMT的肿瘤细胞在转移灶中大量存在，且与患者的不良预后密切相关。他们利用基因芯片技术和蛋白质组学方法，深入分析了EMT相关基因和蛋白在大肠癌转移过程中的表达变化，揭示了一些关键的信号通路，如TGF-β信号通路在诱导大肠癌细胞发生EMT中的重要作用。此外，在对Tia