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国际人用药品注册技术要求协调会

ICH三方协调指导原则

药物致癌性试验必要性指导原则

S1A

现行第四阶段版本1995年11月29日发布

按照ICH程序，本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并经各监管方征求了意见。在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的监管机构采纳。

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文件历史

首次编码

历史

日期

新编码2005年11

月

S1A

指导委员会批准进入第二阶段，并发布以公开征询意见。

1995年3月30日

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现行第四阶段版本

S1A

指导委员会批准进入第四阶段，并推荐给ICH三方监管机构采纳。

1995年11月29日

S1A

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药物致癌性试验必要性指导原则

ICH三方协调指导原则

在1995年11月29日ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，本指导原则被推荐给ICH三方的监管机构采纳。

目录

1.前言 1

2.历史背景 1

3.目的 2

4.致癌性试验应考虑的因素 2

4.1用药期限和暴露量 2

4.2担忧因素 3

4.3遗传毒性 3

4.4适应症和患者人群 3

4.5给药途径 4

4.6系统暴露的程度 4

4.7内源性肽类、蛋白类物质及其类似物 5

5.附加试验的必要性 6

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药物致癌性试验必要性指导原则

1.前言

致癌性试验的目的是在动物中识别潜在致癌作用，从而评价人体中的相关风险。实验室研究、动物毒理学试验和人体数据中出现的任何担忧因素，均可能导致需要进行致癌性试验。对于预期在患者一生中大部分时间连续使用的药物，通常会要求采用啮齿类动物进行致癌性试验。这些试验的设计和结果解释出现在目前已有的测试潜在遗传毒性的大多数技术和评估系统暴露量的必威体育精装版技术之前。这些研究也出现在我们目前对非遗传毒性物质致癌性的认识之前。现在遗传毒性试验、毒代动力学和机制研究的结果已被常规用于临床前安全性评价。这些新增数据不仅有助于判断是否需要进行致癌性试验，而且对解释研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌性试验耗时耗力，只有当人体暴露情况确实需要动物终生给药研究信息来评价其潜在致癌性时，才进行致癌性试验。

2.历史背景

在日本，根据1990年药物毒性研究指导原则手册，如果临床预期连续用药6个月或更长时间，则需要进行致癌性试验。但如果存在其他担忧因素，连续用药少于6个月时也可能需要进行致癌性试验。在美国，大多数药物在广泛应用于人体之前，已在动物中检测了其潜在致癌性。根据美国FDA要求，使用3个月或更长时间的药物通常需要进行致癌性试验。在欧洲，欧共体药品管理条例规定了

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要求进行致癌性试验的情况，包括患者长期使用的药物，即至少6个月的连续用药，或频繁地间歇性用药以致总的暴露时间与连续用药类似的药物。

3.目的

本指导原则的目的在于明确需要进行致癌性试验的情形，以避免试验中不必要的动物使用，并在全球注册评价监管机构中达成共识，期望这些试验开展时能反映当前公认的科学标准。

确定药物是否需进行致癌性试验的基本考虑是患者的最长用药时间及其他研究所出现的任何担忧因素，也可能会考虑其他因素，如拟用患者人群、与潜在致癌性有关的前期研究结果、系统暴露程度、与内源性物质的异同、适当的试验设计及与临床开发进程对应的试验时间安排等。

4.致癌性试验应考虑的因素

4.1用药期限和暴露量

预期临床用药至少连续6个月的药物都应进行致癌性试验（见注释1）。

某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月，但可能会以间歇的方式重复使用。很难科学地判定何种临床给药周期为有潜在致癌性的频繁用药，尤其是间歇性给药。用于治疗慢性和复发性疾病（例如过敏性鼻炎、忧郁症和焦虑症等）而经常间歇使用的药物，一般需进行致癌性试验。对于某些可能导致暴露时间延长的递药系统，也可能需要考虑进行致癌性试验。除非有潜在致癌性担忧，

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非经常使用或短期暴露的药物（如麻醉药和放射性同位素标记造影剂）不需进行致癌试验。

4.2担忧因素

如果某些药物有潜在致癌性担忧，可能需要进行致癌性试验。对这些情况的界定标准应慎重考虑，因为这是大多数药物进行致癌性试验最重要的理由。应考虑的因素可能包括：（1）已有证据显示此类药物具有与人相关的潜在致癌性；（2）其构效关系提示有致癌性风险；（3）在重复给药毒性试验中有癌前病变的证据；（4）原形化合物或其代谢产物在组织内的长期滞留导致局部组织反应或其它病理生理变化。

4.3遗传毒性

明确有遗传毒性的化合物，在缺乏其它资料的情况下，可假定其为种属交叉致癌物，可能对人体有害。这样的化合物不需要进行长