药物致癌性试验的剂量选择.docxVIP

国际人用药品注册技术要求协调会

ICH三方协调指导原则

药物致癌性试验的剂量选择

S1C（R2）

现行第四阶段版本

原指导原则发布于1994年10月27日

（2005年11月整合1997年7月17日有关剂量限度附录）

2008年3月11日修订

按照ICH程序，本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并经各监管方征求了意见。在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的监管机构采纳。

S1C(R2)

文件历史

首次编码

历史

日期

新编码

2005年

11月

原指导原则：药物致癌试验的剂量选择

S1

指导委员会批准进入第二阶段，并发布以公开征询意见。

1993年

10月27

日

S1

S1C

指导委员会批准进入第四阶段，并推荐给ICH三方的管理机构采纳。

1994年

10月27

日

S1C

原指导原则附件：补充剂量限度和有关注释

S1C(R)

指导委员会批准此附件进入第二阶段，并发布以公开征询意见。

1996年

11月6

日

列入S1C(R1)

S1C(R)

指导委员会批准此附件进入第四阶段，并推荐给ICH三方的管理机构采纳。

1997年7月17日

列入S1C(R1)

首次修订（R1）

S1C和S1C(R)

原指导原则整合附件后现在重新命名为S1C(R1)。

新题目为“药物致癌试验的剂量选择和剂量限度”。

2005年

11月

S1C(R1)

现行第四阶段版本

S1C(R2)

指导委员会批准第二次修订版直接进入第四阶段，无需再公开征询意见，删除原指导原则的注释2，并参照注释修订正文。题目删除“和剂量限度”。此附件被整合在正文中。

在此修订版中声明25倍的药代动力学终点还适用于具有遗传毒性阳性信号的药物。此变更体现了在MTD时加强动物福利（即减轻动物疼痛或不适）的“优化”（3个R之一）。

2008年3月11日

S1C(R2)

i

药物致癌性试验的剂量选择

ICH三方协调指导原则

在2008年3月11日ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，本指导原则被推荐给ICH三方的监管机构采纳。

目录

1.前言和背景 1

1.1开展剂量范围探索试验的一般考虑 3

1.2高剂量选择的毒性终点 3

1.3高剂量选择的药代动力学终点 4

1.4高剂量选择中动物和人AUC比较的标准 5

1.5高剂量选择中的吸收饱和 5

1.6高剂量选择的药效学终点 6

1.7最大可行剂量 6

1.8限制剂量 6

1.9高剂量选择的其他终点 7

1.10致癌性试验的中、低剂量选择 7

2.总结 8

3.注释 8

1

药物致癌性试验的剂量选择

1.前言和背景

通常，化学药物致癌性试验高剂量的选择常以最大耐受量（MTD）为标准（参见注释1）。MTD的确认一般基于3个月毒性试验获得的数据。

过去，各国监管机构之间对人用药物致癌性试验高剂量的选择标准未达成一致。在欧洲和日本，根据毒性终点或人每日最大推荐剂量的足够高的倍数（以mg/kg计，100倍）来进行剂量选择。而在美国，根据MTD选择剂量历来被认为是唯一合适的做法。各方均以最大可行剂量作为合适的终点。

对于在啮齿类动物中毒性低的药物，采用MTD会导致致癌性试验的给药量非常大，常常数倍于临床剂量。这可能引起如下担忧：在啮齿类动物中的暴露量远超过人体预期暴露量，可能与人体风险不相关；因为这会使受试动物生理状况发生很大改变，其试验结果可能并不反映人体暴露于药物后的情况。

理想情况下，药物啮齿类动物试验所选剂量产生的暴露量应该是：（1）有超过人体治疗暴露量的足够的安全范围；（2）能被耐受而无明显的长期生理功能失调，并有良好的生存率；（3）基于动物试验和人体数据而确定，广泛关注了药物的特性和动物种属选择的合理性；（4）能阐明数据与临床应用的关系。

为了协调各国对药物致癌性试验高剂量选择的要求，建立高剂量选择的合理依据，ICH安全性专家工作组开始制定一个通用

2

的、有科学依据的高剂量选择标准。药物的某些特点不同于其他环境化学品，这使得本指导原则在某些方面也可能不同于其他指导原则。这将提高药物致癌性试验的相关性。因此，可能需要获得大量的有关药理学、药代动力学和人体代谢的信息。其他其他此外，通常还可能会有患者人群、拟定给药方式、暴露范围及人体不能耐受的毒性和／或副作用等信息。作为药物开发的化合物，其化学和