Von Hippel-Lindau 综合征诊疗指南（2025年版）.pdfVIP

83.VonHippel-Lindau综合征

概述

VonHippel-Lindau综合征简称VHL综合征，又称希佩尔-林道综合征、林岛综合征，

是VHL抑癌基因突变引起的一种常染色体显性遗传病。VHL综合征表现为多器官肿瘤综合

征，临床特征为多发的中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管瘤、肾细胞癌或肾囊肿、

胰腺肿瘤或囊肿、嗜铬细胞瘤、内淋巴囊肿瘤、生殖系统肿瘤或囊肿等病变。

病因和流行病学

VHL综合征由VHL基因突变引起。1993年，Latif等首次成功克隆了VHL基因，该基

因定位于3p25-26，包含三个外显子，在物种中具有高度保守性。VHL综合征的发病机制

符合Knudson提出的“二次打击”学说：VHL基因的胚系突变导致患者所有的体细胞均携带

有缺陷的VHL等位基因（第一次打击）；体细胞另一条等位基因的突变导致了肿瘤的发生

（第二次打击或杂合性丢失）。

VHL基因编码的蛋白与ElonginB、C结合后形成VHL-ElonginC/B复合物，该复合物

再次与Cul-2相结合构成pVHL-ElonginC/B-Cul-2复合体，又称VEC复合体，可调控缺氧

诱导因子α（hypoxiainduciblefactor-α，HIF-α）的降解。HIF-α的表达水平的变化和活性

在肿瘤形成及发展中扮演着至关重要的角色。在常氧条件下，HIF-α与pVHL-β结构域相结

合后作为泛素连接酶蛋白质复合体（即VEC）识别底物发生泛素化降解。而当细胞周围环

境处于缺氧状态，HIF-α因无法与pVHL-β结构域耦合而无法降解，并最终导致HIF-α的异

常堆积、活性升高并引起下游通路的一系列改变。当VHL基因发生突变或者丢失时，其编

码的pVHL蛋白表达降低，相应VEC复合体减少，这将导致机体无法在常氧条件下降解

HIF-α。这一病理生理过程造成了机体内HIF-α的异常堆积，从而使得下游的一系列促血管

生成因子（包括血管内皮生长因子VEGF、葡萄糖转运子GLUT1、血小板衍生生长因子

PDGF、转化生长因子TGF-β和促红细胞生成素EPO等）表达增多。这些因子参与细胞周

期调节，并且能够显著地引起新生血管的形成，与肿瘤发生发展的关系极为密切。

VHL综合征的发病率约为1/36000，患者70岁后外显率接近100%。荷兰学者研究发

现，95%以上VHL综合征患者在34岁前出现首发症状。VHL综合征男性患者的预期平均

寿命为59.4岁，而女性患者的平均寿命仅约48.4岁，这种平均寿命差异的原因暂不明确。

我国学者龚侃等提出，中国VHL综合征患者中存在遗传早现现象，即患者家系中子代的发

病年龄早于亲代。VHL综合征患者死亡原因中，约73%为VHL综合征相关疾病导致的。中

枢神经系统血管母细胞瘤和肾细胞癌是VHL综合征患者最主要的死亡原因。

临床表现

VHL综合征在家系内和家系间存在明显的表型差异，不同患者各器官肿瘤发生风险不

同。我国患者中枢神经系统受累率最高（61.3%），其次为胰腺（46.7%）、肾脏

（42.7%）、视网膜（22.3%）和肾上腺（13.0%）。

1.中枢神经系统血管母细胞瘤是VHL综合征最常见的肿瘤，也是主要的死亡原因。

平均发病年龄为31岁，比散发性病例早约20年。常见部位依次为小脑、脊髓和脑干。临

床表现取决于肿瘤的位置和对周围神经组织的压迫程度。头痛、麻木、眩晕、平衡失调、

四肢疼痛或无力是主要症状。虽然血管母细胞瘤出血少见，但可能导致突发意识障碍、运

动或语言障碍甚至死亡。

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2.视网膜血管母细胞瘤国外报道的发病率为73%，而我国仅为22%，提示存在种族

差异。平均发病年龄为28岁，常为双侧多发。早期肿瘤较小时，患者多无症状，但随着肿

瘤增大，可能出现眼内出血、视力障碍甚至失明。因此，早期发现对于保护视力至关重要。

3.肾细胞癌或肾囊肿肾细胞癌是VHL患者的重要临床表现之一，也是第二大死亡原

因。肾脏表现为双侧多发囊肿或肿瘤。早期无特殊症状，多通过影像学检查发现；晚期可

出现血尿、疼痛和腹部肿块。VHL相关肾细胞癌的发病年龄较早（平均40岁），病变为双

侧多发，几乎全部为透明细胞癌，肿瘤进展较