无菌制剂生产中玻璃容器的清洗和准备_-_技术要求.pptVIP

药品GMP实务无菌制剂生产中玻璃容器的清洗和准备主讲老师：黄陈技术要求02技术要求技术要求技术要求大规模的生产中，通常的方法是容器通过输送机械进行自动流转，采用一体化的清洗设备和隧道烘箱，对容器进行清洗和去热原操作。容器一旦清洗过后，高效过滤器过滤空气将为容器流转到隧道烘箱提供保护，最大程度降低容器二次污染的风险。清洗设备设计成旋转式或者箱体式系统。清洗介质包括无菌过滤的压缩空气、纯化水或与注射用水相连的循环水。在最后冲淋时使用注射用水。清洗程序包括以下所列步骤：?超声波?通过喷嘴用纯化水或注射用水喷淋内外?用注射用水喷淋?通入无菌过滤的压缩空气吹干（必要时）?烘箱灭菌容器干热去热原操作，可以灭活生物和降解内毒素。根据容器大小，材质，质量以及装载结构设置具体的灭菌/去热原的温度和时间。玻璃容器的清洗:技术要求清洗程序第一步所用的超声（容器被灌装后浸入水浴），目的是利用“气穴”效应对杂质进行机械分离（超声在水中形成空穴）。用过滤的纯化水或注射用水进行喷淋时，应确保用水能在规定时间内排干，否则含有微粒的清洗用水在容器内流转过后，微粒不会随水流走，而是残留在容器内。冲淋容器时的进水量应控制，以确保在容器内表面实现气体/液体的边界层效应。冲淋次数取决于药品生产商自身的要求。无菌容器须使用注射用水作为最终的清洗介质，且清洁剂不能掺有任何添加剂。纯化水仅适用于初始清洗步骤。玻璃容器的清洗:技术要求技术要求下列参数可作为评估整个清洗程序效果的参考。?超声水浴维持时间?水浴温度?容器中的喷淋水压（如1到3bar）?压缩空气的压力?通入压缩空气后的水流出时间/剩余水量（如1.5bar）?循环次数?据国外指南的推荐，清洗程序的有效性可由内毒素挑战性试验来证明。将已知剂量的内毒素加入容器和密闭系统中，接着在除热原后测量内毒素，评估除热原的充分性。挑战试验通常直接将重溶内毒素溶液加到待测表面上进行。然后将内毒素溶液风干。应用该试验方法，使用阳性对照并测量内毒素的回收率。验证研究数据应证明该操作减少内毒素含量至少99.9%。需要特别注意的是，由于内毒素对玻璃表面结构的粘附力远远强于对普通表面的粘附力，进行内毒素降低测试的难度会大大增加。所有清洗工艺都须经过验证。清洗工序的验证:技术要求用注射用水作最后冲淋的步骤尤其重要。进行这一步操作需要确保容器内表面的质量与注射用水的性质相符。之后通入无菌过滤的压缩空气，使得容器内仅残留少量的注射用水（如10到150mg），之后在热风通道中进行灭菌工艺时，残留水中的物质会沉淀到内表面上。在清洗表面粒子时，与清洗剂用量相比，其冲淋速率与工艺反复次数才是更重要的因素。清洗工序的验证:技术要求干热灭菌和除热原的验证应包括适当的热分布和热穿透研究，以及使用最差条件下的操作环节、容器特征（如大量容器）和特殊装载方式，以代表实际生产状态。必要时，多次注射用水冲洗可有效地去除这些容器的热原。进行容器和密闭系统灭菌和/或除热原的受委托的企业应接受相同的法规要求，与内部操作建立的标准类似。最终产品的生产商应复核和评估受委托的企业的验证方案和最终验证报告。生产商经过适当的时间间隔确定了供应商试验结果的可靠性后，生产商可以根据目测鉴别和分析审核证书，接受该容器或密闭系统。干热灭菌和除热原工艺的验证:技术要求要点备忘:工艺要点：瓶的洁净度观察；灭菌过程的温度观察与记录；空气及水的过滤器定时更换；空气及水过滤时压力控制。验证要点：清洗，灭菌时间的确认；空气压力和水的压力确认；水温的确认；循环次数；灭菌柜层流的洁净级别确认；热原或细菌内毒素的确认。谢谢大家**