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如何做持续工艺确认 持续工艺确认是在今年（2015 年）初发的《药品生产质量管理规范》（2010 年修订）：附录：确认与验证，工艺验证部分出现的。就是大家还在折腾说回顾性验证，老外似乎已经不承认的时候（其实GMP 条款里面似乎没有提到关于回顾性验证名词），在这次的附录里面直接弄出来了一个持续工艺确认。 一、持续工艺确认的数据来源 持续工艺确认，其实就是对商业化生产产品质量进行连续的监控和对质量数据的变化趋势进行确认，是证明生产状态始终处于受控状态的一个东西。从这句话，我们可以知道持续工艺确认针对的对象其实就是“产品的质量数 据”，也许我们可以将这些质量数据具化成：含量、释放度、微生物水平……等等指标，对这些数据要做的就是对它们的趋势进行监控，防止有不良趋势的产生 （附录里面的原话是：当趋势出现渐变性变化时，应当进行评估并采取相应的措施），在这里我更喜欢称作“不良趋势”，因为有些时候出现的“渐变性的变化是”可能是好的变化趋势，你不允许变的更坏，也不能不允许变的更好吧，对不对。 好了，数据来源有了以后，我们开始说，如何来做这个确认。二、如何做持续确认 其实在相关的条款里面，已经告诉了我们基本的做法，来看看关内容。 “持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态”。这句话告诉我们，可以参考产品质量回顾分析的方法： 质量控制图、警戒线和行动限。 在生命周期中，应该进行持续工艺确认，对商业化生产的产 品质量进行监控和趋势分析。这句告诉我们，将收集到的产品质量数据，在制作的控制图、有警戒限和行动限的图里面描点，做趋势分析。 到这里是不是有了点六西格玛里面说到的控制用质量控制图的味道， 就是给定一个带有中心值、控制限的带有坐标的控制图纸，每批生产结束把相应的产量这些数据在上进行描点。和这个要求有点像吧，这个似乎叫带控制限的一般控制图。 控制限度的确定 看到上面的估计又有问题了吧，关于持续工艺确认控制限的问题，对不对。问：有数据基础的老产品，可以根据往年的质量数据来制定控制限，那我们的新产品怎么做？好问题。再来看看另外一条是怎么写的：企业通常应该至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。就是说，我们最少能有 3 批的质量数据，然后根据这三批的质量数据来确定我们的控制范围了。 举个例子吧，就使用三批验证数据来做控制限度。某产品连续三批产品的百分含量分别为：100.9、98.4、99.0，质量标准要求的质量控制范围90%~110%。均值：Xbar=99.4，标准偏差S=1.31，使用六西格玛的控制限的制作方法（当然这里只是参考了类似的计算方法，并不是严格意义上的六西格玛控制限）。使用 Xbar±2S 作为警戒限，Xbar±3S 作为行动限。可以做出下面这张图，之后每批产品的产品含量依次添加在下面带有有控制限的图中，来对趋势进行分析。 其实在前期，对数据的趋势进行分析的时候，散点图更好用一些， 好了，在这里只是介绍一种方法，大家可以根据自己的习惯来制作适合自己产品的图。 三、持续工艺确认的周期 关于持续工艺确认的进行的频次或者周期的问题不管怎来回答，都会被提出各种疑问。前段时间有这么一个帖子，我当时给出来的建议是在进行持续工艺确认的初期，对每批产品的质量数据进行确认。后来有人说，那我一周行不行、一个月行不行、一个季度行不行、一年行不行？其实个人认为是没有问题的， 你们有胆子写两年一次都没有关系的。条款不是说了吗：“在产品生命周期中， 考虑到对工艺的理解和工艺性能的控制水平的变化，应该对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整”。 由于对产品工艺理解以及经验知识积累的原因，在产品生产初期，最好是每批都进行确认，当经验和科学知识有充分积累以后，逐渐地减少持续工艺确认的频次。当然了，产品都进行多年数据统计的分析，对工艺的了解也颇深，那直接上大的确认周期（频次）也是没有问题的，这个时候关键就看你们心里承受能 力了。这里的废话比较多，就稍微总结一下：如果是生产没有经验的新产品，那么建议每次都做确认；如果已经生产了多年，并对产品工艺了解很深，那就根据自己心理承受能力定一个能接受的确认频次；当然了，生产了多年还没有弄清楚清楚自己产品工艺是怎么回事的，建议还是从头做，每批都确认，先把经验和知识补足，再来说减少确认的频次的事情。