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中药复方化学与创新药物研究 中药复方是中医治疗最重要的临床应用形式，是中医辩证法理论的具体体现。它是根据“君主制”的原则选择合适的药物、味道和剂量。近年来,国内外对中药复方从不同角度探索研究,但主要集中在药理、药效方面,而有关中药复方药效物质基础的研究,即中药复方的化学研究则比较少。勿庸质疑,复方中的化学成分是中药发挥药效作用的物质基础。进行复方的化学研究,在阐明中医的方药理论,揭示中药的配伍规律和作用机制,优化制剂工艺,制定质量控制标准,实现中药现代化并走向国际市场等方面均具有重要意义。加强中药复方化学研究,进而开发研制创新药物,是重要而紧迫的任务。 一、 中药复方质量控制方法 中药复方化学研究的目的在于阐明其有效物质基础,即以现代化学和药理学为基础,阐明中药复方有效部位和有效成分,建立有效部位和有效成分的质量控制方法及标准。为研究中药复方有效部位和有效成分的药理活性、作用机理,乃至有效成分的构效关系奠定基础;为揭示中药复方配伍规律,优化处方组成,改进制剂工艺,提高质控标准提供依据;最终实现开发研制创新药物,促进和实现中药现代化的目的。 二、 复方全药生物活性研究 中药复方化学研究,目前多集中于以复方中某个或某些药味的有效成分或指标性成分为指标的定性与定量分析研究,而将中药复方作为一个整体,以药效为指标,对全方进行系统分离,探讨复方产生某种药理活性的物质基础的报道还不多。 1. 复方中各药的相互作用 以复方中某个或某些药味的有效成分或指标性成分为指标的定性与定量分析研究方法,系首先根据组成复方各单味药的已有研究工作基础和研究文献,确定单味药的主要有效成分或指标性成分作为定性定量分析指标,应用各种分离与分析技术,采用拆方分析方法,探讨药物配伍(药味、药量)、制备方式(单煎、分煎和合煎)、制备条件、分离纯化方法、剂型等对主要有效成分或指标性成分质和量的影响。此类研究较多,也取得了一些有意义的结果。下面是一些古方的研究实例: 四物汤:测定了各药单煎、分煎和合煎液中阿魏酸含量。表明合煎时,各成分间具有增溶效应。 小青龙汤;测定了各药单煎、分煎及合煎液中麻黄碱的含量。结果显示合煎液中麻黄碱含量最低,此系甘草酸与麻黄碱作用产生沉淀所致,但合煎液与分煎液的药效并无显著差异,说明虽然甘草酸与麻黄碱形成沉淀,但口服后在体内仍具药效,因此对中药复方煎煮过程中产生的沉淀应慎重考虑其取舍。 泻心汤类方:复方中同时含有大黄或甘草时,煎液中小檗碱的强烈苦味消失,不含大黄或甘草的煎液仍有强烈的苦味,原因是小檗碱与大黄鞣质、甘草酸结合,生成了难溶性沉淀物。甘草酸与小檗碱产生沉淀会导致黄连抑菌活性的降低以至丧失。 四逆汤:对附子与甘草、附子与干姜及三味药配伍前后主要有效成分进行了定性与定量分析。结果表明附子与干姜配伍时,乌头碱等生物碱含量升高;而附子与甘草配伍时,乌头碱等生物碱含量降低。 生脉散:合煎液中人参总皂苷的含量低于分煎液,但人参皂苷Rg3和Rh1等的含量明显高于单味人参水煎剂,由此推测在加热煎煮过程中发生了人参皂苷的水解转化,结果使原来在单味药中属微量成分的Rg3和Rh1在复方中成为主要成分。血流动力学实验、对心肌的作用和临床疗效观察显示合煎液效果优于分煎液,提示人参皂苷Rg3和Rh1等可能是该方某些药理作用和临床疗效的活性成分。 积术丸:采用GC/MS法测定了其制备过程中苍术酮、苍术内酯、羟基苍术内酯和脱水羟基苍术内酯等4种有效成分的含量动态变化,结果发现在炮制时白术中的苍术酮可氧化生成苍术内酯和羟基苍术内酯,而在与枳实组方时苍术内酯和羟基苍术内酯又可还原成苍术酮,说明组方和制剂工艺可以对复方中的有效成分产生质和量的双重影响,使之成为不同于单味药的新体系,产生特定的治疗作用。 白头翁汤:汤剂中小檗碱、七叶树碱、七叶树内酯含量较相应的单味药中的含量降低;黄连与方中各味药配伍煎煮,均会产生含小檗碱的沉淀,推测可能是配伍后某些化学成分的存在使小檗碱的溶解度降低而析出。 2. 复方配伍后产生的新化合物 采用植物化学方法,进行中药复方化学成分的提取分离和结构鉴定,系将中药复方视为一个整体,采用现代各种化学方法和色谱技术,对其化学成分进行系统的提取、分离、纯化和结构鉴定。该方法有助于了解复方的化学物质基础,通过与单味药成分的比较,也有可能发现复方配伍后产生的新化合物等。目前有关这方面的研究工作报道不多。例举例如下: 四君子汤:从四君子汤复方和单味白术的水煎剂中分得苍术醚、苍术内酯、羟基苍术内酯和脱水羟基苍术内酯等4种化合物,证明四君子汤中白术的主要化学成分没有变化。 芍药甘草汤:从中分离得到苯甲酸、甘草苷、芍药苷和甘草酸等11个化合物,上述成分与单味药芍药和甘草所含化学成分基本一致。 生脉散:从其水煎剂中分离鉴定了在煎煮过程中产生的新成分5-羟甲基-2-糠