糖尿病的治疗药物详解演示文稿.pptVIP

Ca2+ 胰岛素分泌颗粒 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制 Na+ Na+ K+ K+ K+ K+ ATP Na+ K+ - K+ 葡萄糖 GLUT2 Ca2+ Ca2+ Ca2+ 电压依赖性 Ca2+ 通道 KIR Vm 胰腺 ?细胞 IP3 cAMP 葡萄糖激酶 Km= 7-9 mM GLP-1 当前第62页\共有82页\编于星期四\20点 Time, min IR Insulin, mU/L 80 60 40 20 0 180 60 120 0 健康对照 (n=8) 2型糖尿病患者 (n=14) Time, min IR Insulin, mU/L 80 60 40 20 0 180 60 120 0 口服糖负荷 静脉葡萄糖输注 正常的肠促胰岛激素效应 减弱的肠促胰岛激素效应 IR = immunoreactive Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright ? 1986 Springer-Verlag. Vilsb?ll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366. 2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱 当前第63页\共有82页\编于星期四\20点 GLP-1在人体中作用 当摄取食物时。。。 ?刺激胰岛素分泌 ?抑制胰高血糖素分泌 ?减缓胃排空 ?改善胰岛素敏感性 ?减少食物摄取 长期影响 动物实验证明： 促进?细胞增殖和 维持?细胞功能 当前第64页\共有82页\编于星期四\20点 肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活 DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372. 肠道 GLP-1 GIP 释放 无活性 GLP-1 GIP 进餐 活性 GLP-1 GIP DPP-4酶 抑制剂 DPP-4 酶 GLP-1 t1/2=1-2 分钟 GIP t1/2=5-7 分钟 当前第65页\共有82页\编于星期四\20点 DPP-4酶抑制剂的特性 口服治疗 内源性的GLP-1水平随进食短暂增加 DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用 胰岛素释放具有血糖依耐性 减少肝糖生成 提高外周组织葡萄糖利用 饱腹感 ?细胞的保护/再生/恢复 当前第66页\共有82页\编于星期四\20点 1.1% 基于肠促胰岛激素的治疗对实验动物胰岛细胞量的影响 非糖尿病对照 HE 胰岛素（I）胰高血糖素（G） I/G 糖尿病对照 使用 西格列汀处理的糖尿病小鼠 0.1% 0.4% 空白载体或西格列汀处理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。冷冻各组的完整胰腺，并对连续切片进行HE、 抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色和胰岛素与胰高血糖素重叠染色（I/G） 动物实验研究结果 显示 使?细胞与?细胞比例正常 增加胰岛素阳性?细胞数量 增加胰腺内胰岛素含量 James Mu et al. Diabetes.2006; 55: 1695-1704 当前第67页\共有82页\编于星期四\20点 GLP-1类似物—利拉鲁肽 2010年1月，FDA获批 GLP-1的长效类似物，作用维持24h以上，每天给药一次 低血糖风险小 轻到中度的体重减轻，一般为1~3Kg 当前第68页\共有82页\编于星期四\20点 利拉鲁肽—安全性 持续的GLP1受体作用可以引起啮齿类动物产生降钙素的C细胞增生和恶变 但在猴子中未发现上述不良反应。利拉鲁肽治疗2年的患者，降钙素水平仍维持正常 长期持续使用利拉鲁肽安全性未知 当前第69页\共有82页\编于星期四\20点 DPP-4抑制剂—西他列汀 2006年10月FDA批准上市 西他列汀能够抑制DDP-4，提高血浆中GLP-1，轻度增加其含量 口服制剂、每日一次、给药方便 几乎不发生低血糖 不会引起体重增加 当前第70页\共有82页\编于星期四\20点 DPP-4抑制剂—安全性 一项为期24周的随机、双盲、安慰剂控制的有741例患者(HbAlc为8．0％)参与的研究，评价了西他列汀的安全性和耐受性。被试者分为3组：西他列汀100 mg组、200 mg组，每日1次，安慰剂组。结果表明，与安慰剂组相比，其他2组没有明显的副作用，其安全性和耐受性良好，基本无低血糖发生，也没有恶心、呕吐等情况发生，患者体重没有增加，发生几率＜2％。不过，存在与安慰剂组有显著差别