肝癌的发病机制.pptxVIP

肝癌的发病机制第1页/共28页第2页/共28页 肝癌的发病机制 第3页/共28页 一 总述肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，其死亡率在恶性肿瘤中仅次于胃、食道而居第三位。在我国每年约有11万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的 45%。研究表明原发性肝癌的预后比较差的主要原因是缺乏特异的早期诊断指标和治疗手段，而研究肝癌的发病机理有助于提高肝癌的早期诊断 率，指导肝癌的正确治疗。第4页/共28页 综合国内外研究结果，原发性肝癌的主要危险因素是乙型肝炎、丙型肝炎、食物被黄曲霉素（AFB）污染、家族遗传因素、饮水污染、吸烟、饮酒等因素有关。原发性肝癌是多因素长期暴露的综合结果，肝炎病史、乙肝病毒感染、丙肝病毒感染、肝癌家族史等因素起强烈作用。第5页/共28页 二 分 述 肝癌的发病的原因：1 癌症发生的分子机理2 引起肝癌发生的多种因素 第6页/共28页 1 分子机理 第7页/共28页2 引起肝癌发生的多种因素 （1）黄曲霉毒素（AFB）的作用（2）调节性T细胞与CD8T细胞与肝癌的发生（3）HCV与肝癌发病的关系（4）HBVx及COX-2的作用（5）抑癌基因 p53的作用（6）抑癌基因Tg737的作用（7）TGFB1/Smads信号转导通路（8）胞嘧啶脱氨酶ApOBEC3s在肝细胞肝癌发病机制中的作用第8页/共28页（1）黄曲霉毒素（AFB）的作用 第9页/共28页（2）调节性T细胞与CD8T细胞调节性 T 细胞广泛存在于人体血液和组织器官中，是一类发挥免疫抑制功能的免疫细胞，在维持人体自身免疫稳定和调节免疫应答过程中起着关键作用；而人体中CD8T 淋巴细胞能够发挥有效的抗癌功能，在控制癌症发生过程中起着关键的作用。临床实验研究证实病人体内异常增加的调节性 T细胞可以与自身的 CD8T淋巴细胞直接接触，从而破坏CD8T淋巴细胞，使之失去有效的抗肿瘤效应，从而促进了肝癌细胞的恶性增殖。该成果还为肝癌的免疫细胞治疗开辟了新的途径。第10页/共28页 （3）HCV与肝癌发病的关系 随着分子生物学与流行病学的发展，国内外研究已证实丙型肝炎是肝细胞肝癌(Hapatitis C carcinoma，HCC)的重要病因。目前研究HCV感染后，首先造成肝细胞损伤，引起病程慢性化，最后导致肝组织纤维化、肝硬化，甚至肝癌。第11页/共28页肝细胞损伤包括:①HCV直接杀伤作用②宿主免疫因素③自身免疫④细胞调亡第12页/共28页 最近有研究发现HCV NS3蛋白与肝癌的发生密切相关，HCV NS3蛋白抑制活性caspase3的表达从而抑制细胞调亡，提示HCV NS3可能通过抑制细胞调亡促使肿瘤形成。第13页/共28页 （4）HBVx及COX-2的作用乙型肝炎病毒X蛋白(hepatitisB virusX protein， HBVx)是一个重要的诱癌因素， 环氧化物酶-2(COX-2)在结肠癌、胰腺癌、食管癌、胃癌和相应癌前病变中均有较高表达。HBVx可以通过信号传导激活下游COX-2表达，而COX-2高表达又可以促进癌变的发生。可以认COX-2与HCC病情进展有关，随着HCC的发展，肿瘤基因在突变过程中可能将整合于HCC肿瘤细胞基因中的HBVx基因部分或全部丢失而丧失表达。实验初步发现HBVx可以通过下游因子调节COX-2的表达参与HCC发病过程。第14页/共28页 （5）抑癌基因 p53 肝癌的发病机制非常复杂， 涉及了一系列基因和细胞因子。同时表明肝癌的发病是一个多步骤的过程，在此过程中， HBV 和 AFB1 是两个非常重要的致癌因子，他们可通过激活癌基因或使抑癌基因失活而发挥作用，其中发挥重要作用的基因为 p53，p53 249 编码子的突变在肝癌发病中起着非常重要的作用。第15页/共28页 p53 249 编码子的突变可使 p53 功能丧失，同时也可使与p53相关的信号传导路径发生改变，并与其他因子共同作用， 进而导致肝癌的发生。第16页/共28页 　（6）抑癌基因Tg737 ①采用RT-PCR和Westernbloting方法检测人肝癌组织和肝癌细胞系中Tg737mRNA和蛋白的表达情况。人正常肝细胞Tg737的mRNA及蛋白表达水平较肝癌细胞HepG2、MHCC97中高；肝癌组织中Tg737的mRNA及蛋白表达水平较相应癌旁组织低，证实 Tg737基因在肝癌中的表达是下调的，并且该基因的蛋白表达下调与肝癌的临床分期密切相关 。 第17页/共28页 ②研究Tg737基因对肝癌细胞生长的抑制作用及其初步的作用机理，结果表明Tg737基因对肝癌细胞周期有重要影响，Tg737基因的过表达对肝癌细胞的增殖有明显的抑制作用。 ③应用PCR -SSCP技术对肝癌中Tg737 基因的五个微卫星位点杂合性缺失情况进行检测，推测Tg73