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从组学研究中了解糖皮质激素反应 导读 糖皮质激素药物常应用于一些疾病的治疗包括自身免疫疾病、哮喘以及癌症。尽管作用的生物学信号通路已经被广泛了解，但是细胞类型特异的糖皮质激素的作用机制以及病人响应不同的原因尚不清楚。近些年，人类体外研究利用基因组、转录组以及其他组学方法解决了这些问题。在本研究中研究者总结了糖皮质激素响应的几个关键组学研究，并且确定了与糖皮质激素反应相关现有知识的缺口，需要在未来进一步研究。 进展 1?前言 糖皮质激素是肾上腺合成和释放的类固醇激素，能够对代谢、炎症、免疫以及凋亡信号通路进行调节，在机体应答内部和环境变化维持内稳态中发挥重要作用。糖皮质激素通过促进糖异生影响正常代谢，可以提高肝细胞内糖原的储存，降低骨骼肌和脂肪组织中葡萄糖的摄取和利用。合成的糖皮质激素具有很强抗炎、免疫抑制和抗增殖的特性，可用于治疗多种疾病，包括自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、牛皮癣、湿疹）、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和一些癌症(例如，急性淋巴细胞白血病(ALL))。慢性糖皮质激素的使用会导致有害的副作用，包括骨质疏松、高血糖、糖尿病、肥胖、心血管疾病以及抑郁症。因此糖皮质激素最好短时间内服用，如果可能的话靶向相关的组织。虽然糖皮质激素表现出细胞和组织特异性的反应，糖皮质激素的组织靶向治疗通常是通过选择组织特异性通路实现的，而不是靶向细胞类型特异性的信号通路。对特定的组织进行糖皮质激素可以降低系统的副作用，但是在靶向组织中慢性应用可能引起耐受性，进而导致剂量的增加和更糟糕的副作用。因此对细胞类型特异糖皮质激素反应的了解将会引导克服副作用和耐受性更精准的治疗。 ? 个体间对糖皮质激素反应的多样性及其抗性的发展一直以来就被认知，但缺乏对过程的了解。在罕见的案例中，由于糖皮质激素受体GR或者基础应答机制的突变导致一些个体对糖皮质激素不敏感或者固有的对类固醇不响应。更常见的是，糖皮质激素耐受提示在一些患者中需要高剂量的糖皮质激素，并且在此之后延长糖皮质激素的使用，患者可能需要更高的剂量来维持最初观察到的较好的治疗效果。糖皮质激素反应提示体外实验糖皮质激素暴露后观察到的特异效应或者在病人中糖皮质激素处理后临床症状的改变。尽管术语“不敏感”、“耐受”、“应答”有时候可以互换使用，但在理解特定上下文中是非常重要的。有些个体被认为对糖皮质激素不响应，因为治疗后症状仍然存在，尽管在细胞水平上糖皮质激素会引起预期的反应。在这种情况下，糖皮质激素“耐受”或者“不响应”可能是由于存在包含除了类固醇敏感的其他信号通路的疾病亚型，因此单独使用糖皮质激素并不能导致充分的治疗效果。 ? 吸入型糖皮质激素直接作用于肺，能够成功地控制大多数持续性哮喘患者的症状，但是高达30%严重哮喘的患者需要长期口服糖皮质激素以控制疾病。此外，大约10%的哮喘患者在高剂量糖皮质激素治疗后仍然具有症状，表现出阴性的副作用。近期开发的生物制剂对于一些哮喘亚型的治疗有效，其中包括一些对类固醇不响应的。在10%-30%未处理的ALL患者中观察到了糖皮质激素耐受和复发。因此对糖皮质激素反应机制的全面了解有助于精准方法的发展更好的识别和治疗病人。 ? 组学的方法能够无差别的测量生物系统中多层面的信息并且已经应用于揭示生物医学的大量问题，包括肺部疾病和糖皮质激素反应：药物基因组学已经探究了病人应答糖皮质激素过程中的遗传决定因素；转录组和表观基因组学研究也衡量了细胞类型特异性的转录变化并将其与DNA结合的转录因子联系；蛋白组学和代谢组学探究了反应糖皮质激素应答的下游生物标记物。在本文中研究者概述了组学方法的应用以更好的了解糖皮质激素的反应，同时关注了哮喘和ALL中的应用，因为这两种情况利用多组学探究了两条糖皮质激素改变的信号通路：炎症和细胞凋亡。 ? 2 糖皮质激素反应的细胞机制 ? 从广义上而言，糖皮质激素通过基因组和非基因组的机制发挥作用（图1）。基因组的行为包括通过GR直接调节DNA转录。当糖皮质激素缺乏时，GRs残留在胞浆内、与分子伴侣结合成为多蛋白复合体。这些复合体使GRs转录失活但是具有高亲和力配体结合构象。一旦GR与糖皮质激素配体结合，GR从蛋白复合体上释放并且转运至细胞核，核内GR-GR二聚体鞥能够直接与糖皮质激素应答元件（GREs）上的DNA序列结合，GR特异性的靶向基序活化了基因转录。除了与GREs直接结合，GRs能够与其他转录因子例如AP-1、NF-κB、STAT3相互作用调节基因转录。糖皮质激素的一个显著作用是减轻炎症，能够直接活化抗炎症蛋白例如使MAPKs 去磷酸化的MKP-1以及GILZ，通过与AP-1、NF -κB等转录因子相互作用降低促炎症细胞因子以及细胞因子诱导蛋白（如TNFα、IL-1、ICAM-1）的水平，使促炎症因子的转录受到抑制。糖皮质激素通过