TKI耐药后的治疗策略.ppt

8107：Buparlisib联合吉非替尼治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的IB期研究 中位PFS：2.8 (2.3-8.1)个月 Buparlisib是一种泛I类PI3K抑制剂 Tan DSW, et al. 2013 ASCO Abstract 8107. 治疗持续时间；最佳疗效 结论： 研究推荐推荐剂量为吉非替尼250mg和BKM80mg每日给药方案 研究确认40%的患者出现代谢活性降低(25% SUVmax) 在携带T790M突变和c-MET突变的TKI耐药NSCLC患者中仅观察到轻微缓解 常见不良事件包括皮疹、腹泻和乏力 6 (B) 9 (A) 5 (A) 1 (B) 12 (B) 16 (A) 17 (B) 13 (A) 10 (A) 11 (A) 2 (B) 8 (A) 18 (A) 7 (A) 50 100 150 200 250 300 350 400 450 PFS (月) 患者 (方案) PD NE SD 仍在治疗 PR 8110：阿法替尼/西妥昔单抗/厄洛替尼在厄洛替尼获得性耐药患者衍生移植瘤模型中的不同作用 厄洛替尼 获得性耐药 移植瘤模型 LG703植入小鼠 阿法替尼 20mg/kg qd N=12，共3周 厄洛替尼 50 mg/kg qd N=12，共3周 西妥昔单抗 10 mg/kg 两次/周；N=12，共3周 西妥昔单抗 10 mg/kg 每周2次 iv + 阿法替尼 20mg/kg qd N=12，共3周 75天监测期 空白对照 R Mark PC, et al. 2013 ASCO Abstract 8110. 8110：阿法替尼/西妥昔单抗/厄洛替尼在厄洛替尼获得性耐药患者衍生移植瘤模型中的不同作用 21天治疗期间，阿法替尼、西妥昔单抗、阿法替尼联合西妥昔单抗三组均出现完全缓解，然而厄洛替尼治疗出现暂时生长延缓 停药后，厄洛替尼组进展快速，阿法替尼治疗组2周内进展，西妥昔单抗和阿法替尼联合西妥昔单抗组仍处于完全缓解 6小时时，厄洛替尼与阿法替尼组显著降低EGFR磷酸化水平以及AKT1/2、ERK1、p38a、RSK1和p70S6K水平 24小时时，厄洛替尼组肿瘤恢复到基线状态，阿法替尼组显示中度缓解，西妥昔单抗单药或联合阿法替尼对pEGFR的抑制最大，并且持续抑制所有下游效应子 结论： 在LG703 PDX模型中，西妥昔单抗与西妥昔单抗联合阿法替尼治疗后出现CR，并对pEGFR和多个下游信号传导因子有持续抑制作用 相反，厄洛替尼仅表现出暂时的延缓肿瘤生长以及短暂的EGFR通路因子抑制 Mark PC, et al. 2013 ASCO Abstract 8110. 阿法替尼 + 西妥昔单抗：II期临床研究 Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525. IIIB/IV期肺腺癌 接受厄洛替尼3个月 RECIST评价：厄洛替尼治疗后PR或CR的患者或EGFR外显子19或21突变 EGFR突变与MET扩增的患者PD后病灶活检 厄洛替尼治疗后 疾病进展 (RECIST) 停止厄洛替尼治疗2周 接受阿法替尼 40mg/d PO，治疗2周 阿法替尼40mg PO 每日并联合西妥昔单抗 每2周静脉用药 (I期临床研究的剂量) EGFR突变状态与MTD时的最佳疗效 Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525. 70 60 50 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100 0 16 4 8 12 20 24 28 32 36 40 44 48 自基线减小的最大比例 (%) T790M+ T790M- 无突变 无价值 确认的RR：40%；临床获益率：90% 8036：AUY922 + 厄洛替尼治疗EGFR-TKI获得性耐药EGFR突变肺癌的II期研究 采用Simon mini-max设计确定样本量： I阶段：16例(≥2例缓解 → II阶段) II阶段：9例 主要终点：8周时ORR 基线特征：女18例；中位年龄59岁 获得性耐药前EGFR-TKI中位治疗时间11个月 入组时肿瘤再次活检证实10例患者伴EGFR T790M EGFR突变 EGFR TKI治疗后获得性耐药 (n=25) AUY922 (70 mg/m2, qw) + 厄洛替尼 (150 mg, p.o.); q28d AUY922是一种HSP90抑制剂 Johnson ML, et al. 2013 ASCO Abstract 8036. 8036：AUY922 + 厄洛替尼治疗EGFR-TKI获得性耐药EGFR突变肺癌的II期研究 常见不良事件 腹泻、乏力