20s原人参二醇的药学与生物活性研究进展.docVIP

20(S)-原人参二醇的药学与生物活性研究进展 王小峰 王玉芹 （上海中医药大学，上海，201203；上海中药创新研究中心，上海，201203） 摘要:20(S)-原人参二醇是人参皂苷元中非常重要的一类，一直是国内外一个研究的热点，本文对其化学性质、制备工艺、剂型研究和药理活性等进行全面综述总结，期望都对今后20(S)-原人参二醇的开发利用提供一定依据。 关键词:20(S)-原人参二醇；生物活性；肿瘤 20(S)-原人参二醇[20(S)-protopanaxadiol,20(S)-PPD]从结构上属于达玛烷型四环三帖类人参皂苷元化合物，自从上世纪六十年代日本学者发现确定结构以来，它的药理活性一直得到学者们的广泛关注，尤为其抗肿瘤活性，明显强于其他几种人参皂苷及其皂苷元，其结构如下： 分子式为C30H52O3，分子量为460.70，熔点197.5～198.5℃，比旋光为＝29.34°(C＝1.0，CHCl3）在丙酮中为簇状结晶。在特定的条件下，20(S)-PPD的20位羟基可发生构型转变，生成20(R)-PPD；由于在人参皂苷中存在的原型为20位之后的碳以直连型结构连接，所以称为20(S)-原人参二醇，但在一定条件下20位的羟基与双键发生脱水环合形，可形成20(S)-人参二醇或者20(R)-人参二醇[1]。 1制备工艺研究 目前制备20(S)-PPD主要是以人参属的三七、西洋参皂苷或者绞股蓝属植物的提取物等为原料，通过酸、碱、酶、微生物等方法，在一定条件下使皂苷水解脱去糖链而得到相应的皂苷元。 李绪文等[2]以西洋参叶总皂苷为原料，利用NaOH强制降解，以温度、时间、NaOH用量、溶剂甘油用量进行四因素三水平的正交试验，结果表明四种因素中NaOH的用量对于20(S)-PPD产率的影响最大。在最佳降解工艺时，NaOH的用量在第二个水平，可能的原因是在较少的NaOH用量条件下，皂苷水解不够完全，而在较多的NaOH的量下，水解生成的20(S)-PPD在如此强碱条件下发生了结构的改变。梁国兴等[3]首次在无溶剂条件下，将原料三七总皂苷与NaOH研磨充分混合，在150℃条件下反应6小时，再经柱层析得到20(S)-PPD，产率高达10%，纯化后的20(S)-PPD可达90%以上，该方法操作简单并节约了溶剂。但是固体的混合均匀度较液体会有很大差距，达到相同的反应程度，液体体系反应的时间上会不会明显缩短，还有待进一步研究。惠永正等[4]以人参属植物或者叶的总皂苷为原料，在有机溶剂条件下，进行氧化降解，反应物柱层析得到20(S)-PPD，该方法条件温和，产率较高，成本低廉，适合工业化生产。张春红等[5]以人参二醇组皂苷为原料，氢氧化钠碱水解制备20(S)-PPD，比较了不同的溶剂、反应时间、反应压力等条件对于产率的影响，来确定最佳制备条件，结果溶剂四种溶剂相比，以异戊醇的效果最佳；水解时间上，24h最好；压力方面，以正丁醇和异戊醇为溶剂时常压的得率高于加压。刘磊等[6]利用土壤中分离得到的一种真菌黑曲霉，该曲霉可表现出较强的活性将20(R,S)-Rg3的两个糖酶解得到20(R,S)-PPD。 2制剂学研究 在制剂学方面，由于20(S)-PPD的水溶性很差，直接口服生物利用率低，目前多围绕增加其溶解度或者生物利用度来进行相关制剂研究。结构上看20(S)-PPD只有一个双键，对20(S)-PPD的制剂进行含量测定时多采用紫外检测器在较低波长203nm波长下，流动相选用高比例甲醇水或者乙腈水，反相HPLC进行测定[7-9] 金圣煊等[10]以20(S)-PPD、注射用油、乳化剂、冻干保护剂按一定比例搅拌混合均匀后在冷冻干燥制得冻干乳剂，经验证，在3个月内各个指标均优于普通的乳剂。该方法简便易行，增加了药物的稳定性，对于药物的生物利用度也有一定的提高；另外他们[11]还用一定的载体材料（羧甲基纤维素、聚乙二醇4000、环糊精等）与20(S)-PPD按比例混合后，以喷雾干燥或者冷冻干燥的方法制备分散剂，体外溶出度试验表明，该分散剂提高了药物的溶解度和溶出速度，适合于制备成胶囊、片剂等固体制剂。还有学者[12-13]采用薄膜超声法制备了20(S)-PPD的普通药质体、Brij-78修饰药质体、PEG修饰的药质体，来增加其生物利用度，通过温度、乙醇、酸碱和人工胃肠液等体外实验考察了药质体的稳定性，结果表明，该方法制备的20(S)-PPD在各种条件下制剂学性质稳定，非常适合于将20(S)-PPD的上述药质体开发为口服，甚至于缓释制剂。 陈婧[14]等制备了20(S)-PPD的药质体、醇质体、HP-2β-2CD包合物和原药液四种剂型，并对上述四种剂型在经皮给药过程中，18小时后的皮肤残留量进行了研究，建立了一种准确而又稳定的应用于经皮给药系统的20(S)-PPD的