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DNA纳米结构在药物转运载体和智能载药中的应用进展 纳米材料具存荷载效率高、靶向性能好、半衰期较长等优点，非 常适于作为药物转运载体，可有效提高药物的水溶性、稳定性和疾病 治疗效果。0前，开发具有良好生物相容性、可控靶向释放能力和精 确载药位点的理想药物转运载体，仍是该领域存在的挑战性问题和当 前研究的重点。自组装DNA纳米结构是一类具有精确结构、功能多样 的纳米生物材料，具存良好的生物相容性和稳定性、较高的膜渗透性 和可控靶向释放能力等优点，是理想的药物转运载体和智能载药材 料。本文总结了 DNA纳米结构的发展历程、DNA纳米结构作为药物转 运载体的研究现状、动态DNA纳米结构在智能载药中的应用进展，并 对其发展前景进行Y展望。 和著作权归原 所有， 己 关键词DNA纳米结构；药物转运载体；智能载药；评述 1引言 肿瘤的治疗是复杂的系统工程，以化疗和放疗为主要手段。传统 小分子化学药物治疗效果好，但存在水溶性差、生物利用度低、毒性 强等缺点，需要大剂量给药，给病人带来很大的毒副作用\[1\]; 新颖的蛋白和核酸类药物，在肿瘤治疗中表现出很好的效果和极大的 潜力，但价格昂贵、稳定性差、不易被细胞摄取\[2\]。因这些药 物的生物利用度差，所以对其运输方式提出了新耍求。发展新颖和有 效的药物转运载体技术，提高药物的治疗效果，已成为近年来生物 学和医学研究的热点。 常用的药物转运载体主要是脂质体\ [3 \ ]和阳离子树状聚合物 \[4\]等高分子类载体。近年来，多种无机纳米材料，如纳米金\ [5?7\]等，被大量用于转运反义RNA\[8\]、小干扰RNA\[9\] 和抗癌药物\ [10 \]的研究。然而，？@些载体具存内在细胞毒性\ [11 \ ]，装载药物的种类和数量不可控，可控靶向释放能力较差\ [12 \]。理想的药物转运载体应满足以下条件：（1）能够保护药物免于 被降解，同时保留药物分子的生物学活性；（2）可以改善药物的水 溶性，降低毒性、免疫原性及其它副作用；（3）能穿透生物膜屏障， 例如细胞膜、内质网膜等；（4）可以同吋转运多种药物分子；（5）具 备智能转运能力，如靶向可控药物释放等。 近十几年来，结构DNA纳米技术蓬勃发展，为构建高效药物载 体提供了新思路。DNA是自然界中组成生物的遗传材料，具有天然的 生物相容性。由DNA经碱基互补配对形成的自组装DNA纳米结构，是 一类具有精确结构和尺寸的纳米生物材料，同时具备多个化学反应位 点、手性性质等特点，在众多领域都有广泛的应用前景\ [13\]。研 究表明，DNA纳米结构能以极高的效率进入细胞，这为DNA纳米结 构应用于药物转运载体奠定了基础\ [14 \ ]。 本文首先回顾了 DNA纳米技术的发展历程，介绍基于DNA纳米结 构的新型药物转运载体研究现状，对于动态DNA纳米结构在智能药物 载体中的应用进展进行评述，并对其发展前景进行了展望。 2DNA纳米技术和自组装DNA纳米结构的发展历程 自1983年Seeman设计第一个四臂核酸交叉结构（图1A）以来\ [15\]，研究者意识到DNA不仅是生命的密码，更能作为生化模块， 自下而上构建纳米世界。自此，基于WastonCrick碱基互补配对的多 种自组装DNA纳米结构纷纷面世，结构DNA纳米技术得到快速发展并 获得广泛应用。 在结构DNA纳米技术发展初期，所合成的结构仅是数条DNA单链 通过碱基互补配对形成的交叉和拓扑结构，例如巾等摩尔DNA单链混 合得到的单交叉点多分支结构\[16\]（图1B）。这一类型的组装可 以形成二维或三维结构，然而其大小难以控制且机械强度不足。1993 年，Seeman研宄组设计的多交义结构\[17\]有效解决了这一问题， 例如双螺旋结构域之间的多个交叉位点可以形成坚固的平面结构\ [18 \]。此后，采用多链碱基配对的方法合成了大量三维多面体结构， 如四面体\[19\]（图1D）。 通过上述结构基元的粘性末端杂交，可以进一步合成高阶周期性 结构，包括树枝状DNA\[20\]（图IE）、水凝胶\[21\]、DNA晶 体\[18\]（图1F）等。然而这些通过基元粘性末端杂交构建的超结 构具有一定局限性，例如合成耗时，需精确控制DNA单链化学计量 比，并且所用的基元纯度要求高，结构的复杂性有限。为Y解决这 些问题，Kc等采用不同的单链基元取代多链基元合成了复杂的三维 纳米结构\ [22\]。 2006年,Rothemund设计的DNA折纸\[23\]开辟了 DNA纳米技 术的新纪元。DNA折纸以一条长DNA骨架单链为基础，在数百条订书 钉链的帮助下折叠成所需结构。典型的DNA折纸有二维平面折纸\ [23 \]（图1G）、三维曲率折纸\ [24 \]（图1H）和不对称折纸\[2