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原料药质量标准的设定 放行和质量标准限度 API的质量标准限度应能保证用此API生产的制剂产品能在整个效期内符合其质量标准。 但是，如果制剂中存在与API相同的降解杂质，需考虑为API制订更为严格的内部质量标准。 放行vs稳定性测试 ICH Q1A（R2） “新药的稳定性测试的指导原则” 2.1.5章节中规定：稳定性测试项目应包括那些在储存过程中易变化、且可能会影响到质量、安全、疗效的的指标 不同研发阶段的不同要求 首次人体临床试验前：通用的内部控制，如定性、定量（含量纯度）。复测期一般基于科学的分析和有限的经验 探索阶段 (phase I/IIa) ：采用风险管理的科学指导原则，更高的接受标准 开发阶段 (phase IIb/III) : 按照ICH指导原则和其它注册要求 相关ICH指导原则 ICH Q6A：新药质量标准 ICH Q1A （R2）：稳定性测试 ICH Q3A （R2）：新药中的杂质 ICH Q3C （R3）：溶残指导原则 （各文件均可在中查到） USA指导原则 PII阶段的API：最好能进行破坏性降解实验，这些信息有助于将来进行稳定性研究时稳定性测试项目的选择 PIII阶段的API：对于有可能支持微生物生长的无菌产品建立合适的微生物限度 使用于临床试验的产品中的最大允许杂质限度不得超过用于非临床毒理研究中产品的量 API中大于0.1%的杂质必须进行定性 外观 目视 -颜色描述，如白色至类白色 -仅为定性测试 溶液澄清度 浊度 鉴别 光谱法，最常用的为FTIR 色谱法 手性鉴别（若需要） ---旋光（以确定正确的手性） ---色谱（做手性杂质时同时完成） ---若多于2个手性中心，可通过起始物料控制 成盐 成盐化合物的鉴别： ---仅放行测定需要，稳定性测试不需要 ----若IR不专属，可利用盐类的离子反应进行鉴别 检查 检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。药物按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映产品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效 粒径 用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性有较大影响时，应检查原料药的粒度和粒度分布，并规定其限度。 一般稳定性测试不需测定 主成分含量测定 限度：以干物质计（即无水无溶剂）98.0%~102.0% 水份 根据降解机制和对物料稳定性的了解确定放行限度，并依此决定干燥时间和包装方式。 先决定放行时的水份限度还是先通过稳定性研究了解降解进程？在知道水份是否是相关参数前先不用急于确定其限度。 杂质 质量标准限度的确定首先应基于对药品安全性和有效性的考虑。在保证产品安全有效的前提下，可以考虑生产工艺的实际情况、分析方法的误差及稳定性指标，因此杂质限度不能受限于新药申报时提交的数据，需估算到达效期时杂质的最大可能增长值 杂质 杂质分为：有机杂质、无机杂质、溶剂残留 杂质 来源 检测手段 有机杂质 起始物料、副产物、异构体、中间体、降解产物、溶剂、催化剂等 色谱（液相、气相） 无机杂质 无机盐、金属残留、重金属、溶剂、催化剂等 炽灼残渣，ICP，重金属限度检查等 溶剂残留 工艺中使用的溶剂 气相（一般顶空气相） 有机杂质 ----污染物（GMP的关注点） ----API阶段需要控制的工艺相关杂质 ----Q3A（R2）：质量标准应包括：单个已知杂质、单个未知杂质（≤0.1%）、杂质总量 ---- Q3A（R2）：当某杂质无法鉴别时，申请时应附上实验室所进行的所有未成功尝试的总结 Q3A（R2）附件: API的杂质限度 最大日剂量 报告限 鉴定限 质控限 ≤2g/天 0.05% 0.10%或1.0mg/天(取最小值) 0.15%或1.0mg/天(取最小值) 2g/天 0.03% 0.05% 0.05% 手性杂质 会显著影响其纯手性异构体的理化性质 放行测试需要测定；若降解试验显示手性杂质不会产生，则稳定性研究毋需测试。 溶剂残留 遵循ICH Q3C（R3）指导原则 稳定性研究毋需测定 无机杂质 通常情况下，不挥发性无机杂质采用炽灼残渣法进行检测。某些金属阳离子杂质用重金属限度检查法或专属性强的方法。 无机杂质的限度主要根据该杂质的毒性、对药品本身质量（如稳定性）的影响及各批次产品的实测结果而定。 一般稳定性研究毋需测定 重金属 若工艺中未用到重金属且原料、试剂的质量已有足够控制，则可省去此项测试。 EP对重金属规定的限度： 日剂量0.5g/天，服用30天 重金属≤20ppm 日剂量0.5g/天，服用30天 重金属≤10p