GIST治疗必威体育精装版进展：伊马替尼治疗失败后地治疗策略.pptVIP

May 22, 2003 GIST治疗必威体育精装版进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略 Jean-Yves Blay Inserm Unit 590 Centre Leon Berard and Centre Leon Berard Uniiversité Claude Bernard Lyon, France 胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumors, GIST) 发病率低 (9-15/百万.年) Cajal细胞的前体细胞 CD117+, CD34+ 对细胞毒性药物耐药 在家族性和散发性患者中可见KIT PDGFR突变 GIST患者中KIT和PDGFRa突变 KIT/PDGFRA的突变率——北美III期临床试验 美国和欧洲临床指南比较:活检 美国NCCN指南: 可切除的肿瘤是否必须行活检 新辅助治疗前必须获得病理诊断 疑难病例建议至专科医院会诊 鉴别诊断：CD117免疫组化学检测 KIT阴性但高度怀疑GIST者-行基因检测 靶向治疗出现以前GIST患者的预后 Meta分析：S0033+62005 PFS OS PFS OS 发生伊马替尼耐药的时间两组间无差异 中止伊马替尼治疗不会促进继发性耐药的发生？ 比较美国和欧洲的治疗指南：晚期GIST 美国NCCN指南: 起始剂量400 mg/d（exon 9突变者 800 mg/d） 治疗至出现最佳疗效 如果可手术是否需要手术? 尽管在治疗前期伊马替尼可控制肿瘤，然而仍可出现耐药 约90%的GISTs患者伴有KIT或PDGFR-a1突变 目前伊马替尼是治疗转移性GIST的一线治疗药物 然而最近研究报道：2 11%的患者对伊马替尼原发性耐药 绝大多数患者出现继发性耐药 (中位治疗失败时间20–24个月) 约7%的患者不可耐受伊马替尼 伊马替尼治疗失败后，可通过新的靶向药物阻止突变的激酶信号传导，从而控制疾病进展。 继发性耐药的机制 耐药靶点 新的突变 exon 11: n=22 (60%) exon 9: n=3 (65%) exon 13: n=1 (100%) PDGFR: n=1 (100%) 例如 exon 11突变: T670I ( = T305I, bcr-abl) exon 13突变: V654A (ATP pocket) exon 17突变: D816H exon 17突变: D820Y/A exon 17突变: N822K exon 17突变: Y823D exon 17突变: D842D 伊马替尼耐药的GIST 肿瘤进展后的治疗策略 鉴别局灶和多灶性肿瘤进展 局部进展: 局部手术+继续靶向治疗 多灶性进展: 全身治疗：二线治疗 伊马替尼800mg/d后肿瘤进展 SU11248 (苹果酸舒尼替尼): 多靶点的酪氨酸激酶抑制剂的口服制剂 GIST中KIT和PDGFRa的突变 SU11248 II期临床试验 N = 97 主要终点: II期临床试验 次要终点: 安全性 / TTP 2/2 w: 25, 50, 75 mg 4/2 w: 50 mg 2/1 w: 50 mg Benefit: 78% PR (8%) SD 6m (37%) SD 6m (33%) 苹果酸舒尼替尼III期临床试验-对伊马替尼耐药或不能耐受的GIST患者 研究目的 主要目的 比较肿瘤进展时间 (TTP; 根据RECIST标准) 伊马替尼治疗失败后的TTP4个月 中位TTP提高50%，4 6 months 次要目的 无进展生存时间，客观缓解率，总生存时间 患者主诉，包括疼痛的控制 安全性监测 药物剂量和有效性及安全性的关系 生物指标和相关的激酶基因表型 患者的一般情况 既往伊马替尼治疗的最大剂量和治疗时间 最大剂量 苹果酸舒尼替尼有效地提高疾病控制 (TTP) 苹果酸舒尼替尼有效地提高患者总生存 苹果酸舒尼替尼的获益情况和既往伊马替尼的剂量不相关 苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良反应* 苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良反应* 苹果酸舒尼替尼 I / II期研究TTP 和突变类型的关系 TTP 最常见的(≥20%)非造血系统的不良反应 晚期GIST患者连续服用苹果酸舒尼替尼 61位患者入组（2005年9月至2006年4月） 4个临床中心（美国和欧洲） 60 位患者接受药物治疗：研究进行中 每日连续服用苹果酸舒尼替尼:疗效 PFS: 苹果酸舒尼替尼每日连续服药和间断服药 OS: 每日连续或间断服用苹果酸舒尼替尼 每日连续服药的苹