第十三章 新药的设计与开发 药物化学 .ppt

电性参数 pKa也可作为电性参数应用。 常数是由解离常数得来的，因此，pKa与s之间会有一定的相关。 pKa是表示分子整体的电性参数。 电性参数 也可采用波谱数据作为电性参数。 某基团的红外吸收频率(n)、吸收强度(A)和某质子氢的化学位移，可因其他基团的影响而发生改变。 这些数据实际上是反映电性效应的影响。如：n=n0+rs；A1/2=A01/2+rs ；式中n0和A0表示母体化合物某基团的红外频率及吸收强度，n和A为取代化合物中该基团的红外频率和吸收强度。可使用的电性参数有多种，其中以s和s*使用得较多， Prediction of log P LogP values 2.13 2.69 2.84 Lipophilicity is SURFACE AREA dependant Lipophilicities are, in many cases, TRANSFERABLE What is the lipophilicity of ??? Prediction of log P LogP values 2.13 2.69 2.84 px = logPX - logPH Define pH = 0.0 pCH3 = 0.56 pCl = 0.71 2.13 0.56 0.71 LogPcalc = 3.40 LogPmeas = 3.28 p-chlorotoluene measured: 3.33 o-chlorotoluene measured: 3.42 Therefore, there is a CONFORMATIONAL effect on logP Lipophilic p constants Negative px values mean that X is less lipophilic than H Positive px values mean that X is more lipophilic than H The constants reflect some balance of surface area and of the charge distribution of a substituent These constants are most meaningful in BIOLOGICAL cells, organs and animals: membranes control drug passage However, protein binding is also affected by lipophilicity, even in in vitro experiments with pure proteins Binding to Bovine serum albumin, 50% prevention of binding: log1/C50 = 2.1 + 0.75logP (n=79, r2=0.89) 疏水性参数 最常用的是体内脂相与水相间的脂水分配系数P的对数（lgP）和取代基的疏水性常数。化学上lgP‘为在平衡时化合物在有机相中的浓度与其在水相中的浓度的比值的对数。 lgP=lg(Corg/CW) 测定脂水分配系数所使用的有机溶剂有正辛醇、环已烷、氯仿、乙醚、橄榄油等，而以正辛醇最常用。由于正辛醇与脂质的结构相仿，可以模拟体内脂相的情况，因而由正辛醇-水测定的lgP与体内的lgP间存在线性关系，可用以表达体内的lgP。 疏水性参数 有机化合物的脂水分配系数具有加和性，即有机合物的分配系数为其分子中各结构部分分配系数之和。 Hansch提出了取代基疏水性常数(p)。lg(PX/PH)=rpX ……(1)； lgPX为取代化合物的脂水分配系数的对数，lgPH为母体化合物的脂水分配系数的对数。当以正辛醇/水为溶剂系统时r=1，因此式可改写为lg(PX/PH)=pX ……(2)或pX=lgPX-lgPH ……(3) ；lgP为与平衡有关的物化常数，因此p是与线性自由能有关的参数。 疏水性参数 由具有同一取代基的一些化合物的lgP和相应的母体化合物的lgP，可由公式计算出各自的取代基p值，经统计计算可求得该取代基的p值。一些常用的芳香族和脂肪族的取代基p值可在有关的QSAR的书籍中查到。 化合物的脂水分配系数可采用p值加和法（式4）和碎片常数(fragment constant)加和法（式5）计算，但仍应以测得的数值为准。 疏水性参数 脂水分配系数可HPLC的保留值(K)来求得：lgP=algK+c ——K=(tr-t0)/t0 ；tr为被测化合物