idotts色氨酸代谢途径对类风湿性关节炎滑膜t细胞增殖的影响-effects of idot ts tryptophan metabolic pathway on proliferation of synovial t cells in rheumatoid arthritis.docx

IDO/TTS色氨酸代谢途径对类风湿性关节炎滑膜T细胞增殖的影响中文摘要类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种主要针对关节的自身免疫性疾病，发病过程中自身反应性T细胞被激活并招募到关节处，介导滑膜感染，侵入软骨和骨骼并最终导致组织破坏。已有的研究表明自身反应性T细胞在RA疾病的发生发展中发挥着极其重要的作用，抑制这群细胞是RA治疗的关键。吲哚胺2，3-双加氧酶（indoleamine2,3-dioxygenase,IDO）作为介导半必需氨基酸色氨酸的犬尿氨酸代谢通路的第一限速酶，主要表达在树突状细胞（dendriticcells,DC）上。最近的研究发现，在递呈抗原给T细胞过程中，IDO+DC能够通过此代谢通路剥夺环境中的色氨酸，并生成促凋亡因子犬尿氨酸等，使T细胞的增殖和功能受抑制，最终诱导机体的免疫耐受状态。然而IDO是否参与了RA中自身反应性T细胞存在的调节尚未明了。利用RA病人以及正常人来源的标本，我们发现了导致自身反应性T细胞在RA中持续存在的可能机制：RA病人滑液来源DC高表达功能性的IDO，它可以抑制正常人外周血T细胞的增殖，但对于RA病人滑液的T细胞增殖的抑制能力明显减弱。同时我们发现RA病人滑液T细胞上高表达的色胺酰-tRNA合成酶（tryptophanyl-tRNA-synthetase,TTS），TTS可以将色氨酸加载到它特异的tRNA上，形成的色氨酰-tRNA复合物构成了蛋白质合成的色氨酸库，拮抗了IDO对T细胞的增殖抑制作用。这意味着通过调控IDO/TTS色氨酸代谢途径，影响RA病人T细胞的增殖，有可能清除自身反应性T细胞介导的慢性免疫炎症。关键词：吲哚胺2,3-双加氧酶，色胺酰-tRNA合成酶，类风湿性关节炎，T细胞增殖IDO/TTStryptophanmetabolismeffectsproliferationofSynovialAutoreactiveTCellsinRheumatoidArthritisAbstractAhallmarkofTcell-mediatedautoimmunityisthepersistenceofautoreactiveTcells.Wefoundthatdendriticcells(DC)andtissuesfromthesynovialjointsofRApatientsexpressedhigherlevelsofindoleamine2,3-dioxygenase(IDO)thanDCfromhealthydonors.Interestingly,Tcellsderivedfromthejointsynovialfluid(SF)ofRApatientsproliferatedinresponsetoeitherautologousorallogeneicIDO-positiveDC,whichwasnotaffectedbytheadditionofIDOinhibitor1-methyl-D-tryptophan(1-MT).Incontrast,additionof1-MTtotheculturestimulatedwithallogeneicorautologousIDO-positiveDCsignificantlyenhancedtheproliferationofTcellsderivedfromperipheralblood(PB)ofhealthydonorsorfromPBofRApatients.Further,wefoundthatfunctionallyactivetryptophanyl-tRNA-synthetase(TTS)wassignificantlyelevatedinTcellsderivedfromtheSFofRApatients,leadingtoenhancedstorageoftryptophaninTcellsandthesubsequentresistancetoIDO-mediateddeprivationoftryptophan.SpecificallyblockingoftheupregulationofTTSexpressioninTcellspresentsanavenuefordevelopmentofanoveltherapeuticapproachfortreatmentofRA.Keywords:Indoleamine2,3-dioxygenase,Tryptophanyl-tRNA-synthetase,RheumatoidArthritis,Tcells缩略词表RA，rheumatoidarthritis，类风湿性关节炎SF，synovialfluid