肝豆状核变性台湾加图讲解课件.pptVIP

肝豆状核变性的进展 安徽中医学院神经病学研究所 杨任民 肝豆状核变性(WD)是较为常见的神经遗传疾病,属常染色体遗传的铜代谢障碍疾病。 据欧美流行病学资料,年发病率0.2/10万人口,患病率为1/10万人口;人群中携带者频率约为0.011,基因频率为0.0056。 本病属少数可以治疗的神经遗传病之一,早期(尤其是症状前)诊断和及时、确切的治疗常可获得与健康人一样的生活和寿命。 病因与发病机理 正常铜代谢 正常成人体内总铜量为100～200mg,肝和脑组织各占10%。 健康成人每天从食物中摄入铜约2～4mg,其中约30%吸收入血 进入体内的Cu2＋先与白蛋白疏松结合,然后运送至肝脏 在肝内90%～98%与α-球蛋白牢固地结合成铜蓝蛋白(ceruloplasm,CP);其余与白蛋白、氨基酸(如组氨酸、苏氨酸等)、酶类(如细胞色素氧化酶)等疏松结合成游离铜 游离铜经溶酶体大部分排入胆汁,少部分由尿中排出。 WD铜代谢异常的机制 WD的发病机制主要为体内游离铜增多,沉积于肝、脑、肾等脏器 在组织内Cu2＋与蛋白、核酸、氨基酸、多肽类等过多结合,引起功能障碍 但其机理迄今尚未完全阐明,目前有以下几种学说: 铜代谢合成障碍 血清铜蓝蛋白减少是WD的主要原因,但其基因(位于3q23～25)及表达产物均未发现异常改变。 Bichtrrich根据铜蓝蛋白电泳发现,正常成人是由大部分先构成的未分化的铜蓝蛋白D在肝脏内经肽酶转化为铜蓝蛋白C,然后由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成铜蓝蛋白; WD患者仅存在铜蓝蛋白D,而几乎没有C部分,故引致铜蓝蛋白合成障碍。 胆道铜排泄障碍 Frommer测定8例WD患者及10例对照组的十二指肠液内的含铜量,发现WD组显著低于对照组。 作者等(1990)测定20例WD患者及22例非WD对照组的胆汁内含铜量,WD组平均值(0.281±0.028?mo l.L-1)显著低于对照组(2.649±0.586?mol.L-1),证实WD确实存在胆道排铜障碍。 溶酶体缺陷 多数研究证明,溶酶体具有掌管金属代谢功能。WD患者溶酶体内含铜量显著高于正常人,胆汁铜明显低于正常人,说明本病可能存在溶酶体对铜的分泌功能缺陷,造成铜不能由胆汁排出,而沉积于体内。 异常蛋白质的存在 WD患者的肝、肾组织内存在一种与铜具有高度亲和力的金属巯蛋白(metalothionein,MT),竞争性地抑制铜蓝蛋白合成。 WD基因的克隆 1985年Frydman通过DNA标记连锁分析,发现WD基因与酯酶D紧紧连锁在13号染色体长臂 (13q)。 Farrer等(1989～1991)进一步将WD基因定位于13q的D13S31和D13S59之间不足2厘摩(cM)的区域,即13q14.3。 1993年底WD基因同时被3个实验室克隆,编码一种P型铜转运ATP酶(ATP7B),故又称ATP7B基因,它含有22个外显子和21个内含子。 迄今,在ATP7B第2、5、7、8、10、12及14～20号外显子上共发现134种突变存在,其中错义或无义突变81种类型,9种剪接位点突变,3种调节基因突变,31种小缺失,7种小插入,1种缺失和插入同时存在及2种大片段缺失。 近年,亚洲人WD基因突变研究也有较多报道 作者等(1997)收集141例WD患者的DNA样品,应用PCR-SSCP及测序技术,对ATP7B基因第7、9、14外显子进行检测,突变率分别为1.4%(4/282)、2.1%(6/282)、及14.9%(42/282); 首次发现中国人WD患者一个新的基因致病突变类型,即4例WD的PCR-SSCP电泳存在相同的异常迁移,DNA测序均显示第662密码子(TTC)碱基发生C→G颠换,导致其编码的丝氨酸(Ser)变为半胱氨酸(Cys)。 1998年对另122例WD应用PCR-SSCP(polymerase chain reaction-singlestrand conformation polymorphism)技术对ATP7B基因第18外显子突变频率检测,发现37例(30.3%)患者有PCR-SSCP异常迁移。提示中国人WD患者ATP7B基因第18、14外显子可能为突变高发区。 国内王柠等(1998)、马少春等(1998)和许月芳等(1998)先后检测WD的18号外显子,均发现了Arg778Leu,突变率均为30%左右,认为Arg778Leu是中国WD患者突变热点之一。 病理分期 WD患者体内铜的沉着过程,众说纷纭,如各脏器被铜沉积的顺序和速度极其复杂多样,一般认为,Deiss、Sternlieb等的分期法,较为合理地解释了大多数WD患者的临床表现。Deiss分期(作者行部分修改)如下: Ⅰ期(肝铜蓄积期) 自出生至5岁左右。游离铜在肝脏