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creb在急性髓细胞白血病和骨髓增生异常综合征中表达及其临床意义word格式论文
独创性声明本人郑重声明,本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果的总结。尽我所知,除文中已经标明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切法律后果。学位论文作者签名:日期:年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定,即:学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本论文属于必威体育官网网址□ ,在年解密后适用本授权书。不必威体育官网网址□。(请在以上方框内打“√”)学位论文作者签名:指导教师签名:日期:年月日日期:年月日前言骨髓增生异常综合征是临床上常见的起源于干细胞水的恶性血液病[1] 。主要由于干细胞恶性变性而导致分化障碍,引起无效造血,至少有一系血细胞发育异常,可以是髓系、淋系、巨核系的任意一系或多系。Hamilton-Paterson于1949 最先报道这一现象[2]。GattermannN等[3]通过统计1975-1990年间184166例患者的骨髓记录,研究发现MDS占了584例,占3.2%。美国每年发病率在2-10/100000,但是70岁以上发病率高达50/100000。然而,最近几年,MDS的发病率有所升高,这可能是与人口的老龄化,完善的诊疗技术以及人们对该病的认识不断增加有关[4]。临床上,MDS是一组包括以骨髓和外周血难治性血细胞减少和形态学异常为特征的异质性造血克隆性血液病,病态造血是其主要特征,但又非MDS所特有。FAB协作组将获得性MDS分为5种亚型,即:难治性贫血、伴环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血、原始细胞增多的难治性贫血、慢性粒单核细胞型白血病、转化中的原始细胞过多的难治性贫血。FAB分型的优点是基于形态学,可以判断存活率以及向急性髓细胞白血病转化的概率[5]。对于MDS的发展演变,Tricot[6]提出了三种模式,第一种:骨髓中原始细胞不增多或仅有轻度增多,此时患者病情比较稳定,疾病进展缓慢,通过对症支持治疗,甚至没有经过正规的临床治疗,患者都可以存活很长时间。第二种:患者一开始病情比较稳定,经过一段时间出现附加遗传学异常,可突然转变为急性髓细胞白血病。第三种:患者骨髓中原始细胞增高呈现渐进性模式,最终发展成为急性髓细胞白血病。由MDS演变而来的AML以急性粒细胞白血病未分化型(M1),急性粒细胞白血病部分分化型(M2),急性粒单核细胞白血病(M4),红白血病四种亚型较为常见(M6)。也有报道说个别的病例转变为ALL或是髓淋混合性白血病[7]。将近30%-40%的MDS患者最终发展成为急性髓细胞白血病。因此早先人们也将MDS称之为“白血病前期”。它是急性白血病患者在疾病前期出现一个进行性骨髓衰竭和造血功能异常的时期,saarni和linman于1973年首次发表了关于白血病前期性贫血的文献复习[8],此类患者主要是进行性外周血细胞减少,骨髓增生异常活跃,前体细胞成熟障碍,大多数最终进展为急性髓细胞白血病,由此发展而来的急性白血病预后常常不好。MDS 向AML的转变是一个十分复杂的过程,是由骨髓增生异常克隆性中遗传缺陷的进一步累积所决定的。详细机制尚未十分的清楚,但是人们研究发现了相关的因素在其中发挥了重要的作用。Span等[9]研究发现,在MDS进展过程中,髓系细胞池内的CD34+细胞的百分率迅速增高,CD34+细胞的异常存在常与白血性进展有关。细胞内染色体发生了异常改变,大约40%-50%的原发性MDS都可以检测到染色体核型的异常,其中最为常见的是染色体部分缺失或是全部缺失。例如del(5q)或del(7q)、-5、-7、-Y等[10-12]。核型越复杂其发生白血病的几率越高,转化为白血病的时间越短[13-14]。随着近代分子生物学的兴起,人们研究发现在MDS向AML转变过程中,基因的改变也发挥重要的作用。如N-ras原癌基因的突变,p53抑癌基因的异常等[15-16],这些突变往往预后较差[17]。QuesnelB等研究发现p15基因的甲基化可以让MDS转变为AML的风险大大增加[18]。MDS可以发生过度凋亡的现象,RajapaksaR等[19]研究发现早期MDS凋亡与进展期MDS更为显著,在MDS进展期尤其是向急性白血病转型时,凋亡作用就降低,并且主要是CD34+细胞受累及[20]。BraunT和KerbauyDM[21-22]研究发现分子信号通路在MDS向急性白血病转变过程中也发挥着重要的的作用。如RELA/NFKB1,PI3K/AKT 信号通路中的分子
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