第四章 人类医学遗传学 单基因病.pptVIP

? AR遗传病系谱特点 1.通常为散发病例（隔代遗传）. 2.患者双亲一般不患病，但都是携带者. 3.患者同胞1/4发病, 表型正常的 同胞中2/3是携带者，1/4正常. 4 .男女发病机会相等. 5 .近亲婚配时子女发病风险明显增高 . ? 为什么近亲婚配时子女发病风险明显增高？ 在3～4代之内有共同祖先的个体之间的婚配称为近亲婚配。 有共同祖先的两个个体，在某一基因座上带有相同基因（由共同祖先传递来）的概率用亲缘系数衡量。 1/8 曾祖父母/曾外祖父母、曾孙子女/外孙子女、一级表亲 三级亲属 1/4 祖父母/外祖父母、叔/姑/舅/姨、半同胞、侄/甥、孙子女/外孙子女 二级亲属 1/2 父母、同胞、子女 一级亲属 1 一卵双生 亲缘系数 亲缘关系 亲属级别 § 依据亲缘系数的大小，分成不同的亲属级别 近亲婚配发病风险增高 某种AR，致病基因频率为1/100～1/1000 携带者频率为1/50～1/500（2pq） 随机婚配 1/50 X 1/50 X 1/4=1/10000 1/500 X 1/500 X 1/4=1/1 000 000 近亲婚配 1/50 X 1/8 X 1/4= 1/1600 1/500 X 1/8 X 1/4= 1/16000 白 化 病 ? 遗传方式：AR ? 关 键 酶：酪氨酸酶 ? 基因定位：11q14-21 ? 基因全长50kb，含5个外显子 ? 基因缺陷以点突变为主 ? 临床表现： 皮肤、毛发淡黄色或银白 虹膜及瞳孔呈淡红色，羞明，眼球震颤 易患皮肤癌 白 化 病 苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 儿茶酚胺 苯丙酮酸 苯乙酸 苯乳酸 尿黑酸 乙酰乙酸 黑色素 甲状腺素 苯丙氨酸、酪氨酸代谢 酪氨酸酶 白化病典型家系系谱 遗传性红斑性肢痛家系系谱 未外显 外显率9/10---90% 不规则显性的另一原因是表现度不一致。 表现度（variable expressivity）：是指致病基因在不同的个体表达程度的不同，指患病严重程度而言。 其原因是由于基因组中其他基因对致病主基因的修饰作用所产生的影响。 遗传背景：基因组中决定表型的主基因之外的其他基因。 修饰基因（modifier gene）：是对一些主基因的表型效应产生加强或减弱作用的基因。携带不同修饰基因的个体的发病情况不同。 例如：Marfan综合征，神经纤维瘤I型。 Marfan Syndrome 身材瘦高， 皮下脂肪少 指细长 晶状体向上半脱位 Marfan Syndrome 指趾细长 （蜘蛛脚样） 左心房、左心室、右心房明显扩大 Marfan综合征17岁男孩 肌原纤维蛋白基因突变 Marfan Syndrome severe mild unknown absent 死亡 心血管 眼 骨骼 I型神经纤维瘤的各种表现 （四）延迟显性 常染色体显性疾病，在生命早期并不表达，而到一定年龄后期才表现出的疾病，称为延迟显性。 例如：遗传性多囊肾，肾脏带有许多囊肿，双侧肿大，血尿，高血压，腹痛和进行性的肾衰竭。许多病通常在40岁或更晚才发病，肾脏囊肿的症状通过超声和放射学的技术检测，通常在20 岁以后才能检查到。 例如：进行性舞蹈病（Huntington），进行性精神丧失（痴呆），发病平均年龄为35 岁。发病前将致病基因传给后代，容许致病基因在群体中传递。 多 囊 肾 病 ☆ 临床特征 双侧肾肿大 血尿 高血压 腹痛 进行性肾衰竭 40岁以后出现临床症状，但20多岁可检测到肾脏特征性囊肿。 Huntington Disease 进行性神经病变 进行性不自主的舞蹈样运动 可合并肌强直 Huntington舞蹈病 ☆ 平均发病年龄：35岁 ☆ 致病基因IT15 ☆ 基因定位：4p16.3 ☆ 基因5′端有（CAG）三核苷酸重复 正常人9～34次 患者37～100次 Huntington舞蹈病 特殊现象： 若致病基因从父亲传来，发病年龄小，多在20岁之前发病且病情重。 若致病基因从母亲传来，发病年龄大，多在40岁以后前发病且病情轻。 遗 传 印 记 由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象称为遗传印记（genetic imprinting）。 15q11-13缺失 来自父方时表现为Prader-Willi综合征 来自母方时表现为Angelman综合征 遗传印记是一种依赖于配子起源的某些等位