心血管(病理毒理学).pptVIP

3．心肌具有特殊的电生理特性 心肌细胞除了具有收缩性、自律性、传导性外，还具有区别于骨骼肌的不应期特性； 这对维持心脏正常电生理活动使之有序而协调的发挥泵血功能具有十分重要的作用。 2．血管系统的神经调节机制 血管系统的生理调节机制包括神经调节、激素调节及局部调节。 交感神经递质去甲肾上腺素可激动血管平滑肌上的α1受体引起血管收缩，而肾上腺髓质释放的肾上腺素可激动血管平滑肌上的β2受体而导致血管舒张。冠脉和骨骼肌动脉对肾上腺素引起的血管舒张高度敏感。 中枢神经系统在脊髓、延髓、下丘脑等几个水平上调节自主神经的活动而调节血管系统。 3．血管系统的激素调节机制 儿茶酚胺 肾上腺髓质可释放约90%的肾上腺素和约10%的去甲肾上腺素。肾上腺素进入血液后可激动冠脉及骨骼肌血管平滑肌上的β2受体而致血管舒张。 肾素－血管紧张素系统 主要调节血压及血容量。 抗利尿激素 又称血管升压素。提高远曲小管和集合管对水的通透性，促进水的吸收，增加血容量。 心房肽 又称心房利钠因子。存在于心房肌细胞内的颗粒中，功能是调节机体水平衡和影响血压。 4．局部代谢产物调节 由内皮细胞释放的化学物质是微循环的主要调节物质并与中毒密切相关。 一氧化氮（NO）能与多种靶分子反应，有广泛生物学作用，包括使血管平滑肌松弛、抑制血小板激活和减少白细胞对内皮细胞的粘附。 氧也是微循环的主要调节物质。氧分压降低和代谢率升高会引起释放腺嘌呤核苷酸、自由基以及三羧酸循环中间产物，这些物质会引起血管扩张。 二、药物心血管系统毒性的作用机制 1、影响离子通道及离子泵的功能 Na+、K+和Ca2+通道在心肌细胞自律、传导及不应期形成中起着重要的作用。任何影响心血管系统Na+、K+和Ca2+离子转运和心肌细胞膜内外离子分布的药物，都可引起自律性、传导性及不应期的改变，进而发生各种类型的心律失常。 Na+-K+-ATP酶又被称为钠钾泵，是维持心肌细胞膜电位的关键酶。抑制该酶的活性可使细胞内的Na+浓度增高，通过抑制Na+/Ca2+交换，使细胞内Ca2+的浓度升高。细胞内Ca2+适度增加可使心肌收缩力增强以发挥治疗心衰的作用，但过度增加会引起细胞内钙超载，导致心肌细胞损伤，也使细胞内K+量明显减少，导致心肌细胞自律性增高，传导减慢，诱发各种快速性心律失常。 2 缺血缺氧 由药物直接或间接所致的心肌缺血缺氧机制： ①冠状动脉痉挛。 ②冠状动脉粥样硬化。 ③冠状动脉血栓形成。 ④冠状动脉供血减少。 ⑤心肌耗氧量增加。 3 代谢障碍 ATP是心肌唯一可利用的能量形式。ATP主要来自于线粒体的氧化代谢，极少来自于糖酵解。 心肌细胞的氧化磷酸化主要在线粒体中进行。心肌细胞含有丰富的线粒体，任何药物或毒物造成的线粒体数量、结构及功能的改变，都将影响心肌细胞呼吸链电子传递，使氧化磷酸化异常，导致细胞能量代谢障碍。最常见因素为缺氧，此外，还有微生物毒素、各种毒物、钙超载以及渗透压改变等。 4 血管内皮损伤 血管内皮细胞最容易受到毒性作用，其次是血管平滑肌。 血管内皮细胞对于毒性损伤既起着血管保护作用，又可触发有害作用。血管内皮细胞损伤可使内皮细胞增加NO和一氧化氮合酶的产出，保护循环系统或受损脏器。 毒性损伤可导致血管生成。药物通过内皮细胞既可促进也可抑制血管形成。 内皮损伤可致动脉粥样硬化并促进内皮素-1（ET-1）的生成。 5 氧化应激 许多药物在生物转化中产生活性氧，内皮和平滑肌细胞也都能产生活性氧，活性氧会引起细胞的氧化损伤，即氧化应激。 活性氧产生的机制包括酶触反应和非酶触反应。酶触反应所涉及的酶有细胞色素P450单加氧酶和前列腺素合成酶，这些酶利用多种物质产生活性氧。非酶触反应包括循环中的游离铁和铜，它们催化Fenton反应而产生活性氧。 氧化应激主要是破坏细胞膜的结构和功能，破坏线粒体，断绝细胞的能源，毁坏溶酶体，使细胞自溶。氧化应激在多柔比星（阿霉素）和乙醇诱导的心脏毒性中都具有重要作用。 一、药物对心血管系统毒性作用的类型 （一）药物对心脏毒性作用的类型 心脏毒性最终表现为心输出量减少和外周组织灌注量降低。 1．心律失常 心律失常是指心律起源部位、心搏频率、节律以及冲动传导等任何一项出现异常，包括节律异常和频率异常。心律失常一般表现为快速型心律失常，包括窦性心动过速，房性心动过速，室性心动过速，尖端扭转型室性心动过速等。 2．心脏肥大 有两种形式的心脏肥大，一种是向心性肥大，当压力超负荷时，新增收缩蛋白使心脏横轴相对增加； 另一种是离心性肥大，当患有扩张型心肌病时，新增收缩蛋白使纵轴相对增加。中毒性心肌病常表现为离心性肥大。 3．心力衰竭 心力衰竭又称心肌衰竭。往往由各种疾病引起心肌收缩能力减弱从而使心脏的输出量减少，不足以满足机体的需要，并由