生物化学第29章节脂类的生物合成幻灯片.pptVIP

类异戊烯基焦磷酸的合成Ⅱ 5-焦磷酸甲羟戊酸 5-焦磷酸甲羟戊酸脱羧酶 异戊烯基焦磷酸异构酶 异戊烯基焦磷酸 二甲烯丙基焦磷酸 鲨烯的合成Ⅰ 牻牛儿基焦磷酸（10碳） 二甲烯丙基焦磷酸 异戊烯基焦磷酸 鲨烯的合成Ⅱ 鲨烯合酶 （法尼基转移酶） 法尼基焦磷酸（15碳） 鲨烯（30碳） 异戊烯基焦磷酸 鲨烯转变为胆固醇Ⅰ 鲨烯 鲨烯环氧化物 鲨烯单加氧酶 鲨烯转变为胆固醇Ⅱ 羊毛固醇（30碳） 胆固醇（27碳） 鲨烯环化酶 从羊毛固醇到胆固醇的两条途径 羊毛固醇 7-脱氢胆固醇 胆固醇 链甾醇 酵母甾醇 主要途径 多步反应 变更途径 多步反应 胆固醇的去向 胆固醇生物合成的调节 胆固醇合成是一个复杂的、高耗能的过程，所以需要调节好胆固醇生物合成和从膳食中吸收之间的互补关系。哺乳动物中胆固醇合成受细胞内胆固醇浓度以及胰高血糖素和胰岛素的调节。胆固醇合成途径的限速步骤是HMG-CoA到甲羟戊酸的转变，这也是主要的调节位点，此反应由HMG-CoA还原酶催化。 胆固醇生物合成的调节 胆固醇水平对胆固醇生物合成的调节由HMG-CoA还原酶基因转录调节系统介导。这个基因，和另外20多个编码介导胆固醇和不饱和脂肪酸吸收和合成的酶基因一起，被一个称为固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element-binding proteins，SREBPs）的小家族控制。新合成的这些蛋白质嵌在内质网中，它的可溶性氨基端结构域有促进转录活性，这个具有转录活性的结构域要通过蛋白裂解与SREBP的其余部分分离，才能进入细胞核活化基因转录。 胆固醇生物合成的调节 SREBP和SREBP裂解活化蛋白（SREBP cleavage-activating protein，SCAP）形成复合物结合在内质网上，没有活性。SCAP与胆固醇及其它固醇结合，起着固醇感受器的作用。当固醇水平高时，SCAP-SREBP复合物可能与另一个蛋白质相互作用，使整个复合物与内质网保持结合。 胆固醇生物合成的调节 当细胞内固醇水平下降时，SCAP构象发生变化，引起SCAP-SREBP复合物从ER束缚状态释放出来，以囊泡的形式迁移到高尔基体。在高尔基体里，SREBP由两种不同的蛋白酶分别裂解，释放出氨基端结构域到细胞溶胶，这个结构域进入细胞核，促进靶基因转录。 SREBP氨基端结构域的蛋白酶解释放 胆固醇生物合成的调节 SREBP的氨基端结构域半寿期很短，当固醇水平升高到一定程度时，SREBP氨基端结构域的蛋白酶解释放被阻止，已经存在的活性结构域被蛋白酶体降解，导致靶基因迅速关闭。 胆固醇生物合成的调节 几种别的机制也调节胆固醇合成。激素通过共价修饰HMG-CoA还原酶来调节酶活性。当酶磷酸化时没有活性，脱磷酸化为活性形式。胰高血糖素促进HMG-CoA还原酶磷酸化，使酶失活；胰岛素促进脱磷酸，活化此酶，有利于胆固醇合成。细胞内高胆固醇浓度活化ACAT（脂酰CoA：胆固醇脂酰转移酶），使胆固醇酯化贮存。细胞内高胆固醇水平还能减弱LDL受体基因的表达，从而减少从血液中吸收胆固醇。 胆固醇生物合成的调节 HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂 可用于治疗高胆固醇血症。 以异戊烯基焦磷酸为前体合成的物质 必需脂肪酸 哺乳动物可以在9位引入双键，形成单不饱和脂肪酸，但不能在9位以上再引入双键，所以亚油酸和α-亚麻酸这样的多不饱和脂肪酸只能从食物中摄取，它们称为必需脂肪酸（essensial fatty acid）。 哺乳动物可以在9位或8位以前再引入一个双键。 脂肪酸的ω－6家族和ω－3家族 亚油酸（18:2Δ9C, 12C）和α-亚麻酸（18:3Δ9C,12C,15C）分属于两个不同的多不饱和脂肪酸家族：ω-6和ω-3，它们分别指最后一个双键距离甲基末端6个碳和3个碳的多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）。人体内ω-6和ω-3 PUFA不能互相转变。大多数人可以从食物中获得足够的ω-6PUFA，但有可能缺乏最适量的ω-3 PUFA。 人体中其它多不饱和脂肪酸的合成 亚油酸是ω-6家族的原初成员，在人和哺乳动物体内能将它转变成γ-亚麻酸（18:3Δ6C,9C,12C），并可延长为花生四烯酸（20:4Δ5C,8C,11C,14C），后者是维持细胞膜的结构的功能所必需的。 α-亚麻酸是ω-3家族的原初成员，人体能从α-亚麻酸开始合成ω-3家族中的EPA（20:5Δ5C,8C,11C,14C,17C）和DHA（22:6Δ4C,7C,10C,13C,16C,19C）。 ω－6和ω－3多不饱和脂肪酸的来源 家族 脂肪酸 来 源 亚油酸 植物油（葵