药物制剂生物利用度及生物等效性评价-2概要.ppt

药物制剂生物利用度及生物等效性评价 前言 1．世界医学会制订了《赫尔辛基宣言》，作为涉及人的医学研究伦理原则。涉及人医学研究包括利用可鉴定人体材料和数据所进行的研究。 2. 虽然宣言主要以医生为对象，但世界医学会鼓励参与涉及人类受试者的医学研究的其他人遵守这些原则。 2) 临床药物代谢动力学研究；临床试验范畴，必须遵守赫尔辛基宣言中道德规范要求。《中国药物临床试验管理规范》（即中国的GCP）共十三章，六十六条。人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。参加临床试验的各方都必须充分了解和遵循这些原则, 并遵守中国有关药品管理的法律法规。着重强调了对受试者的权益保护，如必须有专业人员和非专业人员组成的伦理委员会对试验方案进行审阅和批复，保证试验参加人员，试验方案，受试者的选用及报酬/补偿的合理性；受试者在试验前必须签订知情同意书等。对试验研究者的职责与资质、申办者的职责、监视员、数据记录、处理、临床试验的质量保证等均作了具体要求。 评价 AUC 双单侧t 检验 同时成立 90%置信区间法 R90%置信区间[80%，125%] Cmax 双单侧t 检验 同时成立 90%置信区间法 R90%置信区间[70%，143%] 方差分析：剂间、周期间 差异无显著意义（p0.05) SSα,两制剂间无显著差异 Tmax Wilcoxon方法 同时满足上述条件 四、缓控释制剂的生物等效性评价 缓控释制剂 如何证明缓控释制剂 研究内容 单剂量 吸收程度生物等效，缓控释 多剂量 达到稳态的速率以及稳态血药浓度和波动情况 饮食的影响 研究过程 参比制剂 常释制剂 缓控释制剂 多剂量给药方案：临床拟定方案 多剂量研究采血：如何证明稳态？ 时辰问题？稳态血药浓度-时间曲线？ 评价 参比制剂为同类型缓控释制剂 生物等效分析包括：吸收程度，吸收速率，达稳态时间，稳态血药浓度、波动性等 参比制剂为常释制剂 吸收程度 生物等效 缓控释特征 吸收速度：峰时间/峰浓度 维持时间，波动性，稳态峰浓度，谷浓度等 饮食对药物代谢动力学的影响 高脂饮食对缓控释制剂吸收程度和速率的影响 目的？ 三周期、三种处理的交叉实验设计 处理1：进食高脂饮食后服用受试制剂； 处理2：进食高脂饮食后服用参比制剂； 处理3：空腹服用受试制剂； 空腹给药与进食后给药的AUC和Cmax的差异， 不超过20%， 则食物的效应可以忽略不计。制剂安全性？ 评价 参比制剂：缓控释制剂 等效性评价：吸收程度，速度，稳态浓度，波动性 参比制剂：常释制剂 吸收程度生物等效 缓控释特征指标 体内外相关性分析 吸收曲线 1。Wanger-Nelson 方法 单室模型 药物累积吸收分数时间曲线 药物待吸收分数时间曲线 药物的吸收性质 估算药物在某时间的吸收分数和待吸收分数 累积吸收分数与制剂的体外累积释放关系曲线，进行体内外的相关性研究。 意义？ 不同吸收特性药物的待吸收分数与时间关系曲线 K=0.278 1/h 案例1 案例2 中国GCP (1) 知情同意与知情同意书 临床药物代谢动力学涉及到人体实验，所有受试者必须对参与试验的内容、目的、可能存在的风险等有知情，并在自愿的前提下签约知情同意书。 临床试验中保证受试者权益的主要措施之一就是知情同意。知情同意书（informed consent form）是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。 3)文件 知情同意书内容 试验目的 试验的过程 可能的收益和可能发生的风险 参加试验应是自愿的 个人资料/隐私的必威体育官网网址 损害的治疗和保险赔付等补偿 签署知情同意书须注意的原则 (1)知情同意书的语言和文字 原则上必须用受试者的母语，并以深入浅出、通俗易懂的文字书写，尽量避免使用专业术语，使受试者真正确实知情 (2)知情同意书的签署 绝大多数情况下应由受试者本人签字，或由其合法监护人签字 (3) 知情同意书的修改 研究者及申办者均无权修改已经伦理委员会审核批准的知情同意书，如必须作修改，则应再次报请伦理委员会审批 医学伦理委员会及批准 5人以上，医学专家、非医人士、外单位人员、法律人员，性别比例合适 ，经过培训 任务：审查研究方案，研究者和申办者的资质，研究方案是否体现科学合理，风险是否降到最低，受试者的利益是否达到保证等，是否存在违背医学伦理问题。监督试验过程 8. 数据分析 药代动力学参数求算 9. 生物利用度比较方法和生物等效评价 血药浓度数据 尿药浓度数据 代谢产物数据 药理效应法 三、生物等效性评价的统计学方法 药物制剂的生物等效性评价实际上是一个统计学概念。受试制剂在多大的程度上可以代替参比制剂，受试制