[医学]4-4 血管紧张素转化酶抑制剂.pptVIP

第四节 血管紧张素转化酶抑制剂 及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 高血压 高血压病是指病因尚未明确，以体循环动脉血压高于正常范围为主要临床表现的一种独立疾病。 高血压 高血压病的早期症状为头晕、头痛、心悸、失眠、紧张烦燥、疲乏等。 以后可逐渐累及心、脑、肾器官，严重时可并发高血压性心脏病、肾功能衰竭、脑血管意外等病变。 高血压影响工作和生活，高血压又是冠心病、脑血管病最重要的危险因素。 高血压 心肌梗塞病人中50%是高血压患者，脑卒中病人76%的人有高血压病史。 因此高血压的危险性在于突然死亡或致残。高血压患者要学会生活调养和早期治疗，以控制病情的发展。 高血压 原发性高血压多发生在中年以上的人，以脑力劳动者居多 越是工业发达的国家患病率越高。我国的高血压患病率已由解放初期的2%上升到10%左右。 胖人容易患高血压.人体肥胖主要由于全身皮下脂肪增多使体重增加，血容量也增加，使心脏负担加大和血管阻力增加，故此易发生高血压。 高血压 喜欢吃咸的人容易得高血压：食盐含有钠，吃咸多，摄入的钠就多，钠把身体内的水分牵制住，使血的容量增大，从而造成高血压。 饮酒多的人容易得高血压：喝白酒每天超过二两，久而久之造成酒精在体内损害动脉血管使动脉硬化，血压升高，如果同时又吸烟则加重血压的升高。 高血压 养成良好的生活习惯，如少吃盐、不吸烟、不饮酒、不肥胖 高血压病人药物治疗十分重要，治疗时间越早越好，临界高血压就应该开始治疗。 坚持每天用药，即使病情好转，仍应服维持量。 一、血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素转化酶(ACE)是体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的关键酶 血管紧张素Ⅱ 导致血压上升 1 强烈的收缩外周小动脉的作用 2 促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮 进一步重吸收钠离子和水 增加了血容量 血管紧张素Ⅱ 最强的升压活性物质 升压效力比去甲肾上腺素强50倍 在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用 血管紧张素转化酶即缓激肽酶 缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面 血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化 ACE对血压的调节作用 发现-替普罗肽 1971年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽 谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效 发现 临床试用替普罗肽 有适当的抗真性高血压的疗效 合成了近2000个化合物 只有极少数有抑制作用 二肽结构 合成系列衍生物，研究构效关系 高抑制活性的化合物都具模拟C末端的二肽结构 首先发现 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍 发现-卡托普利 D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril） 活性超过替普罗肽 卡托普利Captopril 卡托普利 结构特点 二肽 两个手性碳 (S，S) Synthesis [Synthesis] Captopril与ACE相互作用 [Clinical Use] 第一个口服的ACE抑制剂, 舒张外周血管, 用于高血压的治疗。 不良反应：咳嗽 3元/25mg/100片 依那普利 赖诺普利 依那普利结构中L-丙氨酸用赖氨酸取代 无须酯化羧基 活性很强 口服吸收性好 服用后24hr有效 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄 二、血管紧张素II受体拮抗剂 直接作用于血管紧张素II受体 [Chemical Name] 2-丁基-4-氯-1-[[2`-(1H-四唑-5-基)[1,1`-联苯-4-基] 甲基]-1H-咪唑-5-甲醇 发现 开始寻找血管紧张素II的受体拮抗剂 1970s初得到 沙拉新（8肽） 对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床 发现 发现 70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱 有较好的选择性 发现-结构改造 找到可以口服，高活性的 Losartan 1995年美国批准生产 [Clinical Use] 第一个上市的血管紧张素II受体拮抗剂,疗效与常用的ACE抑制剂相似. 具有良好的抗高血压、利尿作用 56 元 / 每盒( 7 片) 我国医药工业 化学药 60 % 中药 25 % 生物药 10 % 医疗器械 5 % 我国医药工业 化学药：仿制为主，1500种 GDP１９９８年１３７１亿元 ２００７年６６７９亿元 （900亿美元） 医药工业是朝阳产业：9年时间增加了4倍多 全国GDP比重： 2001年2.0 %