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药物制剂生物等效性评价  ——生物利用度研究方法 蒋学华 四川大学华西药学院临床药学教研室 提要 什么是制剂生物等效性？ 什么是生物利用度？ 生物利用度评价的主要药动学参数是哪些？ 生物利用度用于制剂生物等效性评价的条件是什么？ 生物利用度的试验设计方法是什么？ 生物利用度试验有哪些基本要求？ 生物等效性评价的统计方法是什么？ 生物利用度研究原始记录与保存文件有哪些要求？ 1、药物生物等效性 与生物利用度 1.1 药剂等效性 1.2 生物等效性 1.3 生物利用度 1.1 药剂等效性 Pharmaceutical equivalence ★同一药物相同剂量制成同一剂型，在质量评价指标符合规定标准时所具有的质量性质称药剂等效性。 ☆药剂等效性是药物制剂质量的基本要求。 ☆药剂等效并不等于生物学等效。 1.2 生物等效性 Bioequivalence ★生物等效性指药物临床效应的一致性。 ☆临床效应：药物治疗效果与毒副反应。 药物临床试验 ☆评价方法：｛ 生物等效性试验 1.3 生物利用度 Bioavalability 生物利用度指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。 ★相对生物利用度 Relative Bioavalability ★绝对生物利用度 Absolute Bioavalability 2、 生物利用度评价的 药物动力学基础 2.1 药物效应与血液药物浓度 2.2 生物利用度评价的常用药物动力学 参数 2.3 影响药物生物利用度的因素 2.2 生物利用度评价的常用药动学参数 单剂量给药时生物利用度评价的主要药动学参数 AUC0→∞ 、 AUC0→t Cmax tmax 等。 2.3 影响生物利用度的因素 剂型因素 生物学因素 临床给药方法 3 生物利用度评价 在新药开发研究中的作用 化学药品注册分类及申报资料要求： 属注册分类5的新药，临床研究按照下列原则进行： 口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例； 难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对； 速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例数至少为100对。 3 生物利用度评价 在新药开发研究中的作用 化学药品注册分类及申报资料要求： 注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至24例；难以进行生物等效性试验的，应当进行溶出度、释放度比较试验。 注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。 4 生物利用度评价的 基本方法与要求 4.1 研究单位的基本条件 4.2 申请人在临床研究中的工作 4.3 供试品的基本要求 4.4 参比制剂的选择 4.5 检测方法的选择与评价 4.6 对受试对象的要求 4 生物利用度评价的 基本方法与要求 4.7 试验设计 4.8 洗净期确定 4.9 给药剂量与方法确定 4.10 采样点的确定 4.11 结果处理方法 4.12 统计分析 4.1 研究单位的基本条件 ★新药生物等效性试验是临床研究内容。 “药物临床研究必须经国家药品监督管理局批准后实施，必须执行《药物临床试验质量管理规范》” ★试验单位必须满足我国药品临床试验管理规范（good clinical practice,”GCP”）的要求。 ★基本条件 ☆良好的医疗监护条件 ☆良好的分析检测条件 ☆良好的数据分析与处理条件 4.2 申请人在临床研究中的工作 药品注册管理办法 第三十条 申请人应当与选定的临床研究负责和参加单位签定临床研究合同，提供受试者知情同意书样稿和临床试验研究者手册，参照有关技术指导原则完善临床研究方案，并提请临床试验机构伦理委员会对临床研究方案的科学性和涉及的伦理问题进行审查。 第三十四条 申请人在药物临床研究实施前，应当将已确定的临床研究方案和临床研究负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送国家药品监督管理局备案，并报送临床研究单位所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局。 4.2 申请人在临床研究中的工作 药品注册管理办法 第三十五条 药物临床研究过程中，申请人应当指定具有一定专业知识的人员监督执行《药物临床试