药物合成反应 第八章 合成设计原理.ppt

第八章 合成设计原理 合成设计三种出发点 合成设计关键技术 合成设计四大步骤 结构对称性分析 重复结构的分析 特殊的结构类型 优先转化的结构 分子化学反应性 类似物合成借鉴 仿生物合成借鉴 结构对称性分析 不稳定结构先切割、先转化官能团 影响反应活性或选择性的基团先转化 C—X键的切割优先于C—C键 优先切割分子中部，提高合成汇聚性 优先切割C—C键的多分叉点 优先切割多环分子公共原子间的键 类似物合成借鉴 仿生物合成借鉴 反合成分析常用术语 反合成分析主要手段 一基团切断合成设计 二基团切断合成设计 非逻辑切断合成设计 杂原子化合物合成设计 环状化合物合成设计 四、二基团切断合成设计 ?-羟基羰基化合物 ?,?-不饱和羰基化合物 1,3-二羰基化合物 1,5-二羰基化合物 1. ?-羟基羰基化合物 b a 2. ?,?-不饱和羰基化合物 3. 1,3-二羰基化合物 切割点选择是关键 能生成1，3-二羰基化合物的反应： 羧酸酯与含?活泼氢酮、腈、酯化合物反应 Claisen反应：分子间酯缩合反应（必需一个酯的?位有活泼氢） Dieckmann反应：分子内酯缩合反应（必需一个酯的?位有活泼氢） Claissen 缩合，b 路线的对称性强 a b 还有其它设计路线吗？ 是引进醛基的试剂 4. 1,5-二羰基化合物 1,5-二羰基化合物生成反应 Michael反应: 活泼亚甲基化合物和? , ?-不饱和羰基化合 物碱催化加成 活泼亚甲基化合物: 丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷类 ?,?-不饱和羰基化合物： ?,?-烯醛、 ?,?-烯(炔)酮、?,?-烯(炔)酯、?,?-烯腈、?,?-烯酰胺、?,?-不饱和硝基化合物、对醌类、杂环?,?-不饱和烃类 a、b切断的选择原则：生成稳定的碳负离子 a b 最佳 试剂简化 反应更易 叔醇含有两个相同基团可同时切断 六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断 H负离子等价试剂: NaBH4 还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基化合物 两个试剂均不还原孤立双键 练习一 a b 2.醇衍生物的合成设计 醇的衍生物均可转化成醇再切断 练习题：用反合成分析法设计下列化合物合成路线 a b Br 3. 烯烃的合成设计 醇脱水生成烯烃 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂)反应 FGI 切断原则（4）：多分支点添加 4. 芳香酮的合成设计 设计原理: Friedel - Crafts反应 a b a b 练习 Friedel - Crafts反应为亲电取代反应， 具邻对位定位效应 5. 羧酸的合成设计 练习 练习 新合成路线 ? 请写出合成反应 练习 羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断 请设计一条不用格氏试剂的合成路线 6. 饱和烃的合成设计 羟基添加于多分支点处 饱和烃转换为烯烃或添加活化基OH再切割 小 结 用于碳骨架延伸构建 醇衍生物均可转化成醇进行设计 羧酸衍生物可转化为羧酸进行设计 饱和烃可转换为烯烃或添加活化基再设计 分子切断标准 (1) 最佳反应机理 (2) 最大步骤简化 (3) 最适反应试剂 用反合成分析法设计下列化合物的合成路线 反合成子(retrons):反合成分析时 ，目标分子中易转化的结构单元 —经典反应为依据的反合成子 Diels-Alder反应反合成子 Claisen重排反应反合成子 Robinson增环反应反合成子 Mannich反应反合成子 参见教材: 185 Claisen反应的反合成子 Dieckmann反应的反合成子 Cope 重排反应的反合成子 Wittig反应的反合成子 实例练习 二、反合成分析主要手段 切割（Disconnection，简称 dis） 连接（Connection，简称 con） 重排（Rearrangement，简称 rearr） 官能团转换（FGI、FGA、FGR） 1. 切割（Disconnection，简称 dis） 找出反合成子, 按相应规律进行切割（主要依据单元反应） Mannich反应反合成子 以特定的骨架片断为合成子指导切割 1）天然产品结构相似的骨架片断 吗啡 2,6-二羟基萘 2）易得试剂结构相似的骨架片断 以“策略性”键为目标进行切割 1）C—X 邻近的 C—C 键 dis 2）C—Z键：酰胺键