药物合成反应 第四章 酰化反应.pptVIP

第四章 酰化反应 定义：有机化合物分子中引入酰基的反应称为酰化反应。 用途：制备特定活性化合物 结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护 反应类型: 亲电酰化反应 亲核酰化反应 自由基酰化反应 胺基羟基 脂胺芳胺 伯胺仲胺 醇酚 伯醇仲醇叔醇 作业: 结合第二章、第三章内容，选择一个反应为调研对象，在查阅文献的基础上对该反应在药物合成及其它领域应用进行综述。 Vilsmeier甲酰化反应 芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及氧氯化磷处理得到醛类的反应称Vilsmeier甲酰化反应。是芳香环的甲酰化反应最普通的方法。 机理 2. 烯烃的C-酰化 烯烃与酰氯在AlCl3存在下可发生脂肪碳原子的Friedel-Crafts反应，从而生成C-酰化物。 3. 羰基化合物的?-位C-酰化 (1). 活性亚甲基化合物的C-酰化 具有活性亚甲基的乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、氰乙酸酯等化合物在缩合剂的存在下很容易与酰化剂反应在活性亚甲基处导入酰基。 X Y 收率 -CN -COOC2H5 93.4% -H -NO2 85.5% -CN -CN 92.8% -COOC2H5 -COOC2H5 96.8% (2). 酮及羧酸衍生物的?-位C-酰化 Claisen酯缩合反应 含有?-氢的酯在醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合作用，失去一分子醇得到酮酯的反应称为Claisen酯缩合反应。 Dieckmann分子内酯缩合反应 己二酸酯、庚二酸酯和辛二酸酯用醇钠等强碱处理时，发生分子内Claisen酯缩合分别得到5,6,7员环化合物的反应称为Dieckmann分子内缩合反应。 收率 n=3 B=RONa 81% n=4 B=RONa 76% (3). 烯胺的C-酰化 醛、酮与仲胺缩合、脱水后转变成烯胺，其?位碳原子(原羰基的?位)具有强亲核性，易于与卤代烃、酰卤及其他亲电性试剂发生反应。 4. “ 极性反转”在亲核酰化反应中的应用 定义： 用某些手段、方法使介入反应的双方之一的原子或原子团的特征反应性发生暂时性的反转(或称逆转)来完成这一反应，这种方法叫做极性反转(polarity inversion; dipole inversion) 羰基的极性反转 1.直接转换 2.羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体 羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体 转化成1,3-二噻烷衍生物 转化成?-氰醇衍生物 转化成烯醇醚衍生物 以硝基烃为羰基的前体 转化成1,3-二噻烷衍生物 转化成?-氰醇衍生物 转化成烯醇醚衍生物 以硝基烃为羰基的前体 Nef酸式硝基烷裂解反应 * * 酰化反应： 直接酰化反应 间接酰化反应 主要发生在碳、氧、氮、硫原子上 第一节 氧、氮原子上的酰化反应 活性： 常用的酰化试剂： 酰胺、酯、羧酸、酸酐、酰卤、烯酮 烯酮作酰化剂: (98%) (89%) e.g.: 1. 氧、氮原子上的酰化反应 酰卤作酰化剂: 吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺等缚酸剂, 且对反应有催化作用 (89%) (84%) 4-取代氨基吡啶作催化剂 -NR2为-N(CH3)2, -N=C(NMe2)2, 混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化） 混合酸酐的应用 ②羧酸-磺酸混合酸酐 ③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 其它 酸酐作酰化剂 混合酸酐法 (97%) (95%) 羧酸作酰化剂: DCC脱水法(二环己基碳化二亚胺) 活性羧酸酯法(肽类，大环内酯类合成) (1) 羧酸硫醇酯 (2) 羧酸吡啶酯 n=5 (89%) n=11 (69%) (3) 羧酸三硝基苯酯 酸酐为酰化剂 羟基及氨基的保护（自学） 甲酰化 乙酰化 卤代乙酰化 ?-烷氧基乙酰化 烷氧羰基化 邻苯二甲酰化(氨基保护) 第二节 碳原子上的酰化反应 芳烃的C-酰化 烯烃的C-酰化 羰基化合物的?-位C-酰化 “ 极性反转”的应用 芳烃的C-酰化 (1). 羧酸衍生物在Lewis酸催化下对芳烃的直接亲电酰化反应 (2). 通过某些具有碳正离子活性的中间体对芳烃进行亲电取代后再经分解转化为酰