第6章 统计矩(药物代谢动力学).ppt

3、生物利用度 生物利用度通常是指某非静脉给药剂量实际到达全身血液循环的分数(F)，用于指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价制剂吸收程度的重要指标。 药物吸收程度 Metabolism Metabolism To faeces To site of measurement Gut Gut wall CYP3A4 Portal vein Liver Eg Eh Efflux transporter:PGP Uptake transporter 100% 20% 50% 30% 12% F sys F abs × F G × F H = Stability + Solubility 1st Pass in liver Fabs 药物释放，跨膜吸收，肠道菌群代谢等 FG PGP和3A4酶，各种转运蛋白 FH 肝脏首过效应，肝脏内的转运蛋白 生物利用度分为绝对生物利用度和相对生物利用度。 由于通常静脉注射剂量的生物利用度等于1，故绝对生物利用度计算公式为： 相对生物利用度计算公式为 剂量校正前提：口服与静注给药时的清除率相等 4、清除率 根据房室模型理论： 消除速率dx/dt(mg/h)=k ? X，k为消除速度常数。 X为体内药量，X=V ? C， 所以： dx/dt=K ? V ? C 根据定义，清除率是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。总清除率Cl等于总消除速率dx/dt对全血或血浆药物浓度C的比值，也就是说消除速率dx/dt=Cl ? C 所以：Cl=k ? V 见excel文件 总清除率Cl等于总消除速率常数dx/dt对全血或血浆药物浓度C的比值 将上式的分子、分母从0→∞时间积分，可得： 即为血药浓度-时间曲线下面积AUC，等于最终消除的药物的总量，对于非静脉给药，则 ： 静脉注射： 静脉滴注： 其中Css是稳态浓度，k0是药物恒定输入速率。由上式可见静脉滴注的稳态浓度和滴注速率有关。 再看生物利用度的定义 所以通常非静脉给药的时候，无法知道具体的F值，所以 5、半衰期 对于静脉注射给药的MRT是一种类似于半衰期(t1/2)的统计矩。前面已经阐明MRT代表给药剂量消除掉63.2%所需要的时间。 静注后单室模型的药物，其MRT符合以下公式： 平均驻留时间和半衰期的关系： 1、一般情况下半衰期小于MRT 2、对于二房室以上的模型，末端相的半衰期t1/2β的增加可以大于MRT的增加，所以有可能 MRT二房室以上的模型末端相的半衰期!!!! 目前有看法用MRT代替半衰期，不可行。 因为MRT是总体的参数，末端相半衰期是局部参数，不能替换。 对于多室处置药物MRT为模型中分布以及消除速度常数的函数。但可用下式近似表示MRT与消除速率关系： 式中 是一个一级速度常数，它等于清除率与稳态表观分布容积Vss的比值，对于多室模型药物的有效生物半衰期是合适的。 =Cl/Vss ，Vss=Cl×MRTiv 非瞬时给药的MRT值总是大于静注时的MRT。但MRTi.v.有时也可以通过其它给药方法来估算。例如，当短时间恒速静滴时，其MRT计算如下： 上式中T为输液时间，由此可见，MRTinf.可通过上式来计算 肾清除率 是指单位时间内从肾中多少表观分布容积内的药物被清除掉，可以简单地用尿药排泄速率和血药浓度的比值来估算 ClR= dxu/dt/c (∵ ClR为常数，∴尿药排泄速率和血药浓度成正比) 尿液药物排泄量= ClR ? C? dt 区间排泄量= ClR ? [区间血浓AUC] ClR=原形药物尿液排泄总量 / 血浓总AUC 原形药物肾排泄比例分数(fe) fe=原形药物尿液排泄总量 / 剂量=ClR/Cl 6、吸收动力学 应用统计矩的方法，通过计算不同给药方法的平均驻留时间之差，可估算口服或者肌肉注射给药后的吸收速度：平均吸收时间(MAT Mean Absorption Time)，即 当吸收可用单纯的一级过程来表征时，则 7、稳态表观分布容积 8、代谢分数求算 某代谢物的代谢分数Fm等于药物给药后该代谢物的浓度-时间曲线的零阶矩，比上等摩尔该代谢物投用后代谢物浓度-时间曲线的零阶矩 Metabolite Disposition After Oral Parent Drug Administration withMetabolite Formation During the Absorption Process Under certain assumptions*: fa: May be determined from po and iv administration