colph3、pi3kaktmtor信号通路与胃癌发生、发展关系.docVIP

COLPH3、PI3KAktmTOR信号通路与胃癌发生、发展关系 　　【摘要】 胃癌的发生、发展过程较为复杂，在此过程中不但会涉及基因突变，还会涉及细胞中信传导通路改变。细胞中重要的一种信号传导通路为磷脂肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，参与了胃癌侵袭与转移过程，可对多种刺激作用诱发的机体胃癌细胞凋亡进行有效抑制，对血管的形成与细胞的周期进展产生促进作用。高尔基磷酸化蛋白-3（Golgi phosphoprotein-3，GOLPH3）基因及其表达产物在胃癌的发生、发展过程中起着重要作用，可促进肿瘤细胞的生长与增殖。本文主要对COLPH3、PI3K/Akt/mTOR信号通路与胃癌发生、发展关系进行探究，旨在为临床治疗提供有效的参考价值。 　　【关键词】 COLPH3； PI3K/Akt/mTOR信号通路； 胃癌； 发生； 发展 　　胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，病发率、死亡率居各类消化道恶性肿瘤的第一位[1]。近年来随着人口老龄化的加剧，饮食结构的改变，导致胃癌发病率呈逐年上升趋势，严重降低了人们的生活质量，威胁人们的身体健康[2]。胃癌的诱发因素较多，如慢性胃炎、饮食不规律、吸烟、酗酒等[3]。目前尚无法明确胃癌的主要发病机制，但普遍认为胃癌的发生与发展过程是复杂的、多步骤、多因素渐进过程，此过程中信号传导通路会发生异常改变[4]。磷脂肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路作为人体细胞中重要的一条信号传导通路，可对下游多种效应分子活化状态产生影响，在细胞中起着促进增殖、抑制凋亡的作用，与肿瘤的发生及发展紧密相关[5-6]。研究显示在胃癌的发生与进展过程中，人体细胞中存在多基因变异、多基因参与现象，且其表达蛋白质也参与了胃癌疾病的调控[7]。 　　1 高尔基磷酸化蛋白-3（Golgi phosphoprotein-3，GOLPH3）概述及与胃癌发生、发展关系 　　GOLPH3是近年来新发现的一种癌基因，也被称为MIDAS、GPP34、GMx33，编码基因为5p13，是一种高尔基体基质蛋白[8-9]。GOLPH3作为高度保守的蛋白，分子量大小为34 kDa，该基因最初发现于对小鼠的高尔基体蛋白组学进行分析的过程中[10]。研究表明，G0LPH3表达出现在多种恶性肿瘤组织中，如胃肠间质瘤、乳腺癌、人脑胶质瘤、卵巢癌等[11]。近期相关文献报道由微阵列比较基因组杂交技术分析多种肿瘤细胞基因组时发现癌细胞基因组上的5p13区域经常出现拷贝数大量扩增现象，采取荧光原位杂交技术进一步证实了在非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌等多种肿瘤组织芯片内5p13区再次出现了拷贝数大量扩增现象[12]。而通过详细测绘黑色素瘤细胞基因组集中的扩增区域，发现最低限共同区域获得了GOLPH3、Submergence-1（SUB1）、ZFR、MTMR12四个基因[13]。通过对肺癌细胞基因组中SUB1、GOLPH3两个基因表达的深入研究，发现其和5p13区持贝数的状态具有密切关系，再通过对SUB1、GOLPH3两个基因进行互补脱氧核糖核酸（complementary，cDNA）基因扩增与RNA干涉（RNA interference，RNAi）基因敲除后，可证实GOLPH3极有可能是癌症激活靶点之一[14]。文献[15]报道采用Westem Blotting方法与RT-PCR方法对G0LPH3信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）和蛋白进行检测，可发现G0LPH3在人脑胶质瘤中有表达，且其表达强度大小可反映人体脑胶质瘤的实际病理分级。因此可将G0LPH3强度大小作为脑胶质瘤的恶性程度的辅助判断方式。 　　2 PI3K/Akt/mTOR信号通路概述及与胃癌发生、发展关系 　　PI3K是一种复合体，存在于细胞质中，是组成磷脂激酶的重要成分。将PI3K根据催化亚单位与作用底物可分为3型[16]。目前PI3K-I型是研究最为广泛的PI3K类型，可被细胞表面的受体激活，其作为异源二聚体，组成结构为1个调节亚基与 　　1个催化亚基。PI3K-I型催化亚基又可分为两个亚型，即IB、IA，其中IB是由G蛋白连接受体传递信号，IA是由酪氨酸激酶连接受体传递信号[17]。在PI3K/Akt/mTOR信号通路中始动因子为PI3K，且PI3K在蛋白激酶B的激活过程