遗传性痉挛性截瘫与相关基因研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 遗传性痉挛性截瘫与相关基因研究进展 郑昆文1 张雯2（通讯作者） 沈涛2 武绍远1 丁里1 严新民2 　　（1云南省第一人民医院神经内科 云南昆明 650032） 　　（2云南省第一人民医院临床基础医学研究所 云南昆明 650032） 　　【摘要】近几年遗传性痉挛性截瘫在分子遗传学方面取得了很大的进展，已定位了16个基因相关位点，其中10个疾病基因已被克隆。新基因位点的发现及疾病基因的克隆，进一步完善了基因诊断并为揭示其分子发病机制提供了线索。 　　【关键词】遗传性痉挛性截瘫 基因 研究进展 　　【中图分类号】R394 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）36-0106-02 　　遗传性痉挛性截瘫(HSP或SPG)，又称Strtimpell-Lorrain病，是一组具有明显临床和遗传异质性的神经系统变性疾病，按SPG临床表现不同分为两型，即单纯型和复杂型。按遗传方式不同，SPG可分为常染色体显性遗传(AD)、常染色体隐性遗传(AR)和x-连锁隐性遗传(XR)，其中以AD遗传最为常见。近几年AD—SPG在分子遗传学方面取得了很大的进展，到目前为止，已定位了16个AD-SPG疾病基因相关位点，其中10个疾病基因已被克隆。新基因位点的发现及疾病基因的克隆，进一步完善了基因诊断并为揭示SPG的分子发病机制提供了线索。 　　atlastin 基因与SPG3A：SPG3A在AD?SPG中发病率仅次于SPG4，约占AD-SPG的10％，而在青少年起病的AD.SPG中SPG3A是最常见的。SPG3A定位于14号染色体，含14个外显子，全长69 kb，编码的atlastin蛋白主要在中枢神经系统表达，与鸟苷酸连接蛋白1(GBPl)有很高的同源性。atlastin蛋白含558个氨基酸，作为GTP酶家族的成员，在囊泡转运中对神经递质和神经营养因子的转运至关重要。 　　目前已发现SPG3A的14个外显子上超过20种不同的突变，包括大多数的错义突变、单核苷酸插入突变以及缺失突变[1]，而这些突变导致SPG3A的机制尚未明确部分研究显示SPG3A患者的atlastin蛋白改变破坏了其GTP酶的活性或者改变aflastin蛋白与其他蛋白的相互作用，使其不能行使囊泡转运功能而导致SPG3A。 　　spastin基因与SPG4：SPG4在SPG中最常见，约占AD.SPG的40％。SPG4定位于染色体2p，其致病基因spastin含17个外显子，全长110 kb，编码的spastin蛋白含616个氨基酸和两个主要功能区域，包括N端的微管相互作用和内涵体转运(MIT)区域及c端高度保守的与多种细胞活性相关的ATP酶(AAA）区域。N端的MIT区域在囊泡运输及微管运动中起重要；而AAA盒决定了spastin蛋白的ATP酶活性。作为AAA蛋白家族成员，spastin在蛋白复合物装配、分解和功能上起分子伴侣作用，参与一系列不同的细胞活动，包括蛋白变性、蛋白转运、细胞循环、组织生长和基因表达等[2]。 　　目前研究认为SPG4的发生可能是由于错义突变和缺损突变造成SPG4单体型不足[3]。此外，也有研究认为SPG4的发生可能与基因AAA区域错义突变导致spastin蛋白与转染细胞的微管相连并引起星体消失和粗大核周束形成，长轴微管细胞骨架调控受损[4]。 　　NIPAl与SPG6：SPG6是一种少见的AD-SPG类型。SPG6定位于染色体15q，目前为止对9个家系通过全基因扫描，4个家系被定位于NIPAl。9个家系中包含影响3个NIPAl核苷酸的4种不同的改变(e.134CNG、c.298GNA、c.316GNA、c.316GNC)。其中134及316核苷酸的重复性改变是突变热点，占所有SPG6的88％。NIPAl mRNA在人体内的表达很低，但主要集中在脑内。NIPAl的功能尚未阐明，已证实其不含有致病的AAA区域或者GTP酶区域。Chai等提出NIPAl作为一种受体或者转运体起作用，通过改变信号转导或者小分子物质转运而致病。 　　KlAA0196和SPG8：1999年，Hedera等首先将SPG8定位于染色体8q，并将关键突变部位缩小在6.2cM区域，在此基础上Valdmanis等对6个定位于8q染色体上SPG8家系进行候选基因分析，并在K／AA0196基因上发现了3种点突变，分别为P.V626F、An L619F及N47lD。 其中P.V626F突变在4个家系中均检测到，可能为突变热点。KLAA0196基因包含28个外显子，涵盖59.7kb等位基因，编码的Strumpellin蛋白含l 159