遗传性视网膜变性致病基因的研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 遗传性视网膜变性致病基因的研究进展 余方青，昆明理工大学五华区莲华校区 650504， [摘要]视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）是一组引起视网膜退行性病变的致盲眼科疾病，具有表型异质及高度遗传特点。研究RP致病基因对明确该病发病机制，制定防治措施具有重要的现实意义。近年来，RP研究有了新的突破，笔者就常染色体视网膜色素变性显性遗传RP（adRP）与常染色体视网膜色素变形隐性遗传RP（arRP）的相关基因展开研究综述，归纳常见致病基因的作用及导致基因突变发病的可能机制。 关键词：视网膜色素变形；致病基因；遗传性；研究进展 视网膜色素变性（RP）是眼科较为常见的致盲性眼病，临床多表现为视力下降、夜盲、进行性视野缩小等。目前，该病发病率为1:3500~1:5000，尚未研究出有效防治措施。按照RP遗传方式的差异，可分为常染色体隐性遗传RP （aiRP）、常染色体显性遗传RP（adRP）、X性连锁遗传RP（X-LinedRP）、线粒体遗传、双基因遗传等。当其遗传方式无法确定时，则分为散发型RP（poradicRP,SRP)，大部分SRP表现为arRP，目前，已经发现的RP致病基因已达67个之多，其中已知的adRP基因中占全部adRP发病率的56%，aiRP基因约占32.7%【1】，现本文针对adRP、aiRP相关致病基因展开如下综述。 1常染色体显性遗传（autosomaldominantRP,adRP) 1.1视网膜变性慢蛋白基因（retinaldegeneration slow,RDS) 该基因定位于6p21.2,外显子数量3个，内含子数量2个，对346个由氨基酸构成的盘膜边缘蛋白进行编码，使之与视杆细胞外节盘膜蛋白1（retinalouter segmentmembraneprotein1,ROM 1)相互作用，以维护外节盘膜结构的稳定性。Farjo等【2】在研究中了解到此类跨膜蛋白需在含谷氨酸蛋白的辅助下，把盘膜锚固于环核苷酸的门控通道位置，如果RDS基因在某因素作用下发生缺失，其不良影响会直接作用于视杆细胞外节盘膜，并降低感光细胞的存活率；对视锥细胞而言，RDS基因缺失，并不妨碍其活性盘膜的生成，仅产生结构缺失问题，在一定程度上降低光转录效应。临床研究显示，RDS基因突变可诱发的视网膜变性类型十分多样，目前，研究已经发现的与adRP、adMD相关的RDS基因突变数量已超过70个，其中导致adRP的突变位点约占5%。研究发现，RDS基因突变所造成的adRP存在地区性差异，以北欧、美国等较为多见，亚洲国家较少发现。 1.2视紫红质基因（RHO） 从时间角度而言是最先被识别的基因类型，研究显示由RHO基因突变致病约占全部adRP基因的25%。基因定位于3q21-24,外显子数量5个，RHO视蛋白由视黄醛与编码结合生成。现今，临床研究中已发现的基因突变数量超100个，其中，单个碱基转换点突变率最高，其突变范围约在20个碱基对以内。在亚洲地区，已有文献报道RHO基因突变大部分云基于羟基末端，Pro347Leu突变位点为世界性多发的位点类型。 另外，有学者新发现了RHO基因的2个新位点，分别为：①179F，此位点能直接作用于RHO蛋白，影响其蛋白功能的发挥；②1003delG,此类位点突变会致使突变蛋白丢失保守度较高的QVAPA区。 1.3氧调节蛋白基因1 氧调节蛋白1（ORP1）或（RP1），定位于8q11-13,外显子不低于4个。病理研究证实，RP1受感光器连接纤毛影响，编码一类特异性微管相关蛋白（MAPs)，此类蛋白受控于视网膜内氧的调节作用，是构成光感受细胞外界盘的必要结构，能够有效调控感光器的稳定性机轴丝长度。大部分RP1基因突变集中在663~777密码子之间，多因插入缺失或无异议突变形成截短蛋白，此类蛋白在显性负相作用影响下致病。在西方，RP1突变现象较为常见，约占全部RP的7%，其中较为多见的突变为错义突变R677X。在我国境内，RP1突变比较少见，也有学者对190例正常中年人和101例无血缘关系的RP患者展开了筛查研究，仅发现1例患者出现R677X突变【3】。 1.4 RP11（PRPF31） 是继RHO基因之后较为常见的诱发adRP的致病基因。PRPF31基因定位在染色体19q13.4。之后有报道显示PRPF31出现了新的突变位点，分别为VS8+ 1Ggt;C、VS5-1Ggt;A)。Liu等【4】也随之在PRPF31发现了VS1+ 1Ggt;T这一突变位点，此类突变可促使mRNA的表达水平在无症状与有症状患者中下降25%、57%。PRPF31基因与酿酒酵母mRNA前体剪接因子相类似，编码一个相对分子质量是61000的蛋白子，PRPF31可