转化生长因子β—Smads通路在肺纤维化中的作用.docVIP

精品论文 参考文献 转化生长因子β—Smads通路在肺纤维化中的作用 孙丽1 冯铁为2 　　(1大庆龙南医院齐齐哈尔医学院附属第五医院 161006 ;2黑龙江中医药大学附属第一医院 161006 ) 　　【中图分类号】R563 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2014）14-0170-02 　　肺纤维化是一种原因未明的间质性肺疾病。肺间质疾病分为继发性肺纤维化和特发性肺纤维化。特发性肺纤维化(IPF)是以慢性肺间质病变导致肺泡壁、肺泡腔不同程度的炎性和纤维素渗出，进而发展为弥漫性肺间质纤维化的呼吸系统疾病。临床多见于50 岁以上患者，预后不良，常常继发于各种结缔组织疾病，临床上多见类风湿性关节炎易引起IPF[1]。目前特发性肺纤维化的病因尚未明确，其中致纤维化的关键性细胞因子是TGF-beta;，是一种多效性的细胞因子，能作用于多个环节，刺激各种细胞外基质成分的合成和沉积，是目前的肺纤维化研究热点和重要的药物作用靶点。 　　1、TGF-beta;生物学特性 　　TGF-beta;是目前研究发现的最强的细胞外基质沉积促进剂，具有广泛调节细胞分化增殖的作用。TGF-beta;是从血小板中分离出来的一种细胞因子，能促进成纤维细胞转化生长。TGF-beta;1的生物学活性十分广泛，几乎作用于所有细胞，其主要作用是抑制细胞生长和活性，但对某些细胞可促进增殖和增强活性，主要促进间质来源细胞的增殖和功能，如促进成纤维细胞增殖，增加成纤维细胞分泌纤粘素和胶原等细胞外基质等。 　　2、TGF-beta;信号通路与Smad蛋白家族调控 　　目前对TGF-beta;诱导的细胞外基质(ECM) 和胶原沉积的信号转导尚不完全清楚。Eickelberg 等报道的 JunD-转录因子AP- 1的同二聚体是由 Fb内TGF-beta;激活的。在成纤维细胞中拮抗JunD而不拮抗c-fos或c-jun，抑制TGF-beta;引起的胶原沉积。电泳分析发现环孢素A( Cs-A) 拮抗TGF-beta;是通过直接抑制JunD 活性，而 IFN-ｒ则通过STAT 发挥作用。可推断成纤维细胞内TGF-beta;发挥效应的必需调节子是JunD。Cs-A 和IFN-ｒ可有效拮抗TGF-beta;诱导的信号转导和胶原沉积，以达到治疗目的。 　　Smad蛋白家族是TGF-beta;家族胞内信号转导蛋白，是TGF-beta;/Smads信号转导通路中的关键一环。 Smad4是共同通路型Smad，能与Smad2和Smad3形成Smads复合物，是所有TGF-beta;家族信号转入细胞核所必需。正常时Smad2和Smad3存在于胞浆，当TGF-beta;1与TGF-beta;受体II结合时，Smad2和Smad3与TGF-beta;受体I激酶短暂作用而被磷酸化。磷酸化后的Smad2或Smad3与Smad4结合成异源复合物，移位到细胞核内，调节TGF-beta;靶基因的转录，如ａ1(I)胶原、PA-I 1、Jun B及JNK等。Smad4在该通路中的作用十分特别，它虽不能结合TGF-beta;受体，但几乎能与所有活化的R-Smads形成稳定的复合物，从而参与TGF-beta;/Smads的信号转导。在对成纤维细胞体外合成胶原的研究中亦发现，Smad4是介导胶原合成的主要信号分子，那么通过抑制Smad4的表达可抑制胶原纤维等细胞外基质的过度合成。 　　3、TGF-beta;∕Smads通路在肺纤维化中的的作用 　　TGF-beta;主要是通过与其靶细胞(主要是成纤维细胞)上的受体结合而激活TGF-beta;/Smads信号传导通路，使胶原过度沉积导致肺纤维化的发生发展。TGF-beta;有I型和Ⅱ型两种受体，两种均为丝氨酸/苏氨酸激酶受体。TGF-beta;在肺内的分布为[2]:①损伤区巨噬细胞和嗜酸粒细胞内TGF-beta;和TGF-beta;mRNA出现或增多的时间较早。②损伤区非炎性细胞内TGF-beta;和TGF-beta;mRNA出现或增多的时间稍晚于上述细胞。非炎性细胞包括高度增生的肺泡Ⅱ型上皮细胞、细支气管和支气管粘膜上皮细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞。③细胞间基质中亦可出现TGF-beta;在TGF家族中参与纤维化的主要是TGF-beta;l，肺脏是富含TGF-beta;的器官之一，TGF-beta;在肺纤维化过程中起着重要的作用。 　　TGF-beta;是一种具有多种生物学效应的细胞因子，对成纤维细胞具有趋化作用，而且能刺激没有成熟成纤维细胞的生长，损伤部位出现的TGF-beta;能够从周围组织中募集成纤维细胞，并能刺激未成熟成纤维