传染病学精品教学（汕头大学）耐药的管理.pptVIP

核苷类似物耐药的管理汕头大学医学院第二附属医院姚展成 前言 慢性乙型肝炎（CHB）的治疗已取得实质 性进步。现有干扰素和核苷类似物这两类药物治 疗。尤其是后者为口服给药，使用方便，抑制病 毒复制能力强，病人耐受性良好。但是随着核苷 类似物的长期使用，耐药问题变成越来越困扰人 们的严肃而重要的“临床问题”。下面介绍临床医 师如何合理进行耐药管理的相关内容。 主 要 内 容 耐药的基本概念 耐药产生机制及基因突变位点 耐药的影响因素 耐药的临床管理 耐药的基本概念 什么是耐药？ 耐药是指病毒对于药物的敏感性下降，并达 到一定程度。具体来说，是由于乙肝病（HBV） 对药物发生适应性突变，导致药物抑制病毒作用 的敏感度下降。临床的相应表现为被抑制的病毒 重复制（HBV-DNA重新升高），再次出现肝损 害等表现（ALT重新升高）。 耐药的危害 发生耐药乙肝患者血清HBV-DNA重新升高， 血清ALT升高，HBeAg血清转换减少，肝脏组织 学损伤加重，肝病发展甚至肝衰竭和死亡，原位 肝移植后乙型肝炎复发率增加以及耐药HBV的传 播。此外，病毒耐药还可影响后续抗病毒治疗的 疗效，使疗效不佳或后续治疗耐药率增高等。 核苷类似物抗病毒耐药相关定义 耐药定义－实验研究 表型耐药 Phenotypic resistance 从某一固定时间点观察，基因耐药发生率最 高，病毒学耐药其次，临床耐药最低。 从临床角度观察，基因耐药最早出现，病毒学 耐药出现其次，临床耐药出现最后。（见图表） 出现耐药的动态变化：基因型耐药、病毒学和临床学突破 为什么会产生耐药？ 内因： （１）HBV的复制效率很高，复制量非常大，每 天可以产生10^12~13个病毒颗粒。 （２）HBV复制是通过肝细胞核内的共价闭合环 状DNA（cccDNA）为模板在宿主ＲＮＡ聚合酶作 用下转录mRNA，再以mRNA为模板逆转录负链 HBV-DNA，然后再以负链DNA为模板复制出正链 DNA，与病毒外壳进行装配，形成双股DNA的HBV 释放到细胞外。 （３）HBV聚合酶是一种缺乏纠错功能的逆转 录酶，在每复制１０５个碱基对时会产生一个突 变，每个患者体内病毒每天有１０^1０~11个位 点发生突变，HBV的长度为３.２Ｋｂ，如此高 的突变率，HBV全基因组每个位点每天都可能发 生突变。 突变依赖复制，只要有复制存在，就会有突 变产生。 突变产生后遗传信息共有的多样性，导致各 种各样的准种产生。 为什么会产生耐药？ 外因： 核苷类似物作为抗病毒药物会給上述准株产 生一种选择压力，根据适者生存的原理把突变株 选择出来。当对某一种药物有耐药性的病毒株成 为准种中的优势病毒株时，此药就失去疗效，形 成所谓临床耐药现象。 耐药突变（主要位点突变） 代偿突变（次要位点突变）rt204V/I→60% 180 →90% 173 →增加一倍 特别需要指出的是；目前应用核苷类似物 未能彻底清除肝细胞核内的HBVcccDNA，只有 通过长期抑制体内的病毒水平，但长期治疗又会 增加病毒耐药的几率，造成治疗失败、 病情恶 化。这就是目前我们所遇到的难题！ 四种核苷类似物耐药基因突破点的比较： 拉米夫定（LAM） 恩替卡韦（ETV ）　 　　 替比夫定（LdT） 阿德福韦（ADV） 根据耐药基因突破点可把四种核苷类似物分 为两类： 第一类： 恩替卡韦（ETV ）　 (204I/V) 拉米夫定（LAM）　　 替比夫定（LdT） 第二类： 阿德福韦（ADV） (181 236) 耐药的影响因素 耐药的临床管理 临床医师只能从药物和宿主来影响耐药的发生。 药物：包括治疗药物和方案的选择。 宿主：增强患者的依从性。 耐药临床管理的新观念 　目前耐药临床管理的新观念就是“管理时间 前移”，即从发生临床耐药（生化突破）时间点前移至发生病毒学突破，再前移至病毒学应答不满意（早期病毒学应答预测），将来可能最终前移至治疗起点。即“预防性耐药管理概念”。　　　　 出现耐药的动态变化：基因型耐药、病毒学和临床学突破 耐药的临床管理 预防耐药 预测耐药 早期“挽救”耐药  预防耐药 从初始治疗的选择入手，注意 　（１）理智应用抗病毒治疗　即选择合适的患者、在 合适的时间开始及合适的抗病毒治疗方案（三个合适）。 　（２）避免单药序贯治疗　防止因单药序贯治疗导致 后续治疗药物疗效下降，耐药风险上升，使长期乙肝抗 病毒治疗选择受限，同时又产生