心房颤动发生机制的进展.docVIP

精品论文 参考文献 心房颤动发生机制的进展 黄志铭 (上海市闸北区北站医院 200070) 【摘要】心房颤动是临床最常见的心律失常之一。房颤有较高的发病率、致死率和致残率,严重影响着患者的生活质量,有效防治房颤的关键在于明确房颤发生和维持的机制。尽管已经进行了广泛的研究,但其发病机制仍不十分清楚。目前对其心房重构的发生机制研究较多,近年来随着分子遗传学及分子生物学技术研究的深入,房颤发病的分子遗传学和分子生物学机制也逐渐得到揭示。同时也有证据显示炎症与房颤有关,现就以上领域的必威体育精装版进展予以综述。 【关键词】心房颤动 心房重构 分子遗传学 炎症 发病机制 【中图分类号】R541.7+5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）03-0120-02 心房颤动(简称房颤)是临床最常见的心律失常之一,能显著增加心血管疾病的发病率和病死率,而且其发病率随着年龄的增长而显著升高。尽管目前针对房颤的病理、生理机制已经进行了广泛研究,但房颤的发病机制仍不十分清楚。经典的房颤发病机制学说认为,房颤是多种机制共同作用的结果,房颤的发生有其触发因素和维持机制,房颤的局灶机制多参与了阵发性房颤的触发,而多发子波折返则在阵发性房颤的维持中起着重要作用。随着分子生物学和遗传学技术在心血管领域的运用,房颤发生的分子遗传学机制、炎症与房颤的关系已成为房颤研究的热点并取得了重要进展,现就该领域的必威体育精装版进展综述如下。 1 分子遗传学机制 1.1 常染色体显性遗传 1.1.1 10号染色体基因变异 国内外已有许多房颤家系报道,均认为家族性房颤为常染色体显性遗传。Brugada等首先报道了3个常染色体显性遗传的房颤家系,通过连锁分析方法和单倍体分析法将房颤致病基因定位于10号染色体10q22～q24区域,10q22～q24的标志物 D10S569和D10S607在3个家系中的优势对数分别为3.60、6.06、5.35。家系汇总分析显示致病基因位于D10S1694和D10S1786 之间,长度约为11.3cm。 1.1.2 11号染色体基因变异Chen等研究了一个4代常染色体显性遗传的家系,基因位点被标记在11号染色体11p15.5上D11S1363与 D11S1346之间长约19.6cm的区域,与编码心脏慢反应钾离子通道 alpha;亚单位的KCNQ1基因一起,为其相关基因。 1.1.3 KCNQ1基因变异 对所有患者KCNQ1区基因序列分析均显示存在S140G错义突变,而家族中未发生房颤者及另外188例正常对照者中则无此基因突变。在心肌细胞中,KCNQl与KCNEl结合组成IKs 通道,与KCNE2和KCNE3结合形成另外2个功能性钾离子通道。KCNQl基因编码心脏KCNQl/KCNEI、KCNQI/KCNE2和 KCNQI/KCNE3钾离子通道alpha;亚单位。在试管内这一基因突变株与 minK基因( LQT5,编码心脏IKs通道beta;亚单位的基因)在COS7细胞内的共同表达可显著增加IKs通道的电流密度。S140G突变明显改变了通道的门控和动力学特征,使通道呈现快速激活、快速失活的特点以及线性的电流电压关系。S140G 突变的KCNQ1与KC- NE2共同表达可使电流较正常增加6倍。KCNQl与KCNE2基因的“功能获得”性突变可导致超极化时内向钾离子电流增加,复极时外向钾离子电流增加,故而能缩短动作电位的时程和心房不应期,最终更容易导致发生房颤的多子波折返的形成。 1.1.4 KCNJ2基因变异 Xia等研究了30个存在编码Kir 2.1通道和调节心脏内向钾离子通道的KCNJ 2突变的中国家族型房颤家系。在一个家系中所有受累者中均发现在Kir2.1基因的93(V93I)上存在突变。V93I突变的功能分析还证实其使Kir 2.1电流的功能增强,这同样可致动作电位时程缩短和使多子波折返易于形成。 1.1.5 KCNH2基因变异Hong等鉴定了一个短QT间期综合征的家族,其中有3个成员患有房颤,17岁的先证者为阵发性房颤患者。发现在 KCNH2基因的核苷酸1764上的错义突变,导致了588残基的错义突变。KCNH2编码HERG蛋白—心脏Ikr通道的alpha;亚单位,此蛋白亦与心脏动作电位的复极化有关。这种错意突变可使IKr通道的功能增强,从而缩短心房的有效不应期, 从而诱导房颤的发生。在理论上,可以通过剔除基因或使用某些针对性药物来治疗这类家族型房颤。 1.1.6 心脏钠通道基因变异 心脏钠通道是治疗心律失常的靶点。Chen等研究了157个缺乏传统意义上危险因素的早发房颤患者, 并有314例