XPD、CYP2E1及GSTM1基因多态性和肝细胞肝癌遗传易感性的研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 XPD、CYP2E1及GSTM1基因多态性和肝细胞肝癌遗传易感性的研究进展 迪吉 赵君慧(通讯作者) (青海大学附属医院肿瘤内科 青海西宁 810000) 【摘要】PHC的形成是多基因、多步骤，并在遗传和环境因素等作用影响的结果。PHC的发生与其易感相关基因的SNP密切相关，主要集中在DNA损伤修复基因、药物代谢酶基因等方面。其中，XPD 是核苷酸切除修复家族中重要成员，为多功能基因；而CYP2E1、GSTM1是致癌物代谢的一相酶和二项酶，参与多种致癌物的代谢活化过程。XPD、CYP2E1及GSTM1基因的表达受多种因素影响，存在多种多态性，与肝癌易感性间存在密切关系。 【关键词】 肝细胞性肝癌 XPD、CYP2E1及GSTM1基因 遗传易感性 【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）33-0022-03 肝细胞肝癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)是世界上常见的恶性肿瘤之一，我国每年新发肝癌占全球42.5％。年死亡率分别为农村和城市恶性肿瘤的第一和第二位，尽管各种新技术、新疗法的出现使其诊疗水平不断提高，但是我国肝癌年死亡率仍高达20.40/10万，约占全世界肝癌死亡率的1/2[1]。严重威胁人类生命与健康。随着分子生物学及遗传学的进展，普遍认为HCC的形成是多基因、多步骤，并在遗传和环境因素等作用影响的结果。自1997年美国环境卫生研究所提出环境基因组计划(envi.ronmcntal genome pmject，EGP)以来，寻找有助于筛查和早期诊断的肝癌易感基因，阐明其多态性与人群和或个体对环境致癌物的易感性，了解其遗传多样性以及与疾病的关联已成为功能基因组学领域的前沿和热点。肝细胞肝癌（HCC）某些特定的单核苷酸多态性(sinlge nucleotide polymorphism，SNP)可以通过改变基因的功能和表达影响个体对HCC的易感性，主要集中在DNA损伤修复基因、药物代谢酶基因等方面[2]。 一、DNA合成及修复相关基因 DNA合成及修复基因的多态性是导致DNA损伤修复能力存在个体差异，从而影响HCC易感性的主要原因之一。包括亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenete trahydrofolate reductase，MTHFR）、组蛋白脱乙酰基酶（histone deacety lases，HDAC）及着色性干皮病基因D基因l (Xeroderma Pigmentosum group D complementing genel，XPD)。其中以XPD为研究热点，XPD是核苷酸切除修复家族中重要成员，定位于染色体19q13.3，长约54.3 kb，由23个外显子组成。是一个多功能基因,一方面参与核苷酸切除修复途径(NER)，另一方面还参与组成Ⅱ型转录因子H(TFⅡH)复合物及p53介导的凋亡反应，同时还参与基础转录[3，4]。 目前，XPD基因编码区中已发现6个SNIPs位点[5]，对应核苷酸改变依次为C22541A、C23047G、C23051T、G23591A、C35326T、A35931C，相应的密码子分别为156、199、20l、312、71l、751。大量分子流行病学研究结果显示，XPD312和XPD751与恶性肿瘤危险性有关，且这2个多态位点的基因型分布存在种族和地区差异，提示存在基因与环境的交互作用。 国内曾小云等[6]率先探讨XPD312A多态性与肝细胞癌(HCC)的关系，结果表明携带至少一个312Ash等位基因的个体罹患HCC的风险是Asp／Asp基因型的2.62倍，差异有统计学意义，XPD312Asn是HCC的危险等位基因；Zeng XY[7]在300例肝癌患者与312例健康组对照，XPD312A等位基因频率较高，肝癌风险增加(OR=2.62，95％CI：1.626-4.222），而XPD751患者与对照组间频率无显著性差异；许丽等[8]的研究表明，DNA修复基因XPD 751位点的Gln／Ly.或Gln／Gln基因型频率病例组高于对照组，差异有统计学意义(OR=3.13，95％CI：1.16-8.47)，携带751Gln等位基因者肝癌发生的危险性显著增加；崔铉默等[9]研究证实94例肝癌患者XPD751基因Lys/Lys，Lys/Gln，Gln/Gln多态基因型频率高于健康对照组,经Logistic回归分析发现携带至少1个751Gln等位基因(Lys/Gln和Gln/Gln基因型)的个体患肝癌的危险显著增高(OR=2.51，9