药典2010第一部附录ⅩⅥ灭菌法.docVIP

中国药典2010第一部 附录ⅩⅥ 灭菌法 灭菌法系指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去，从而 使物品残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平的方法。本法适用于制 剂、原料、辅料及医疗器械等物品的灭菌。 无菌物品是指物品中不含任何活的微生物。对于任何一批灭菌物品而言，绝 对无菌既无法保证也无法用试验来证实。一批物品的无菌特性只能相对地通过物 品中活微生物的概率低至某个可接受的水平来表述，即无菌保证水平(Sterility assurance level，简称SAL)。实际生产过程中，灭菌是指将物品中污染微生物 的概率下降至预期的无菌保证水平。最终灭菌的物品微生物存活概率，即无菌保 证水平不得高于10-6。已灭菌物品达到的无菌保证水平可通过验证确定。 灭菌产物品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过 程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP 管理和良好的无菌保证体系。灭菌工艺的确定应综合考虑被灭菌物品的性质、灭菌方法的有效性和经济性、灭菌后物品的完整性和稳定性等因素。 灭菌程序的验证是无菌保证的必要条件。灭菌程序经验证后，方可交付正式 使用。验证内容包括： (1)撰写验证方案及制定评估标准。 (2)确认灭菌设备技术资料齐全、安装正确，并能处于正常运行（安装确认）。 (3)确认灭菌设备、关键控制和记录系统能在规定的参数范围内正常运行（运 行确认）。 (4)采用被灭菌物品或模拟物品按预定灭菌程序进行重复试验，确认各关键 工艺参数符合预定标准，确定经灭菌物品的无菌保证水平符合规定（性能确认）。 (5)汇总并完善各种文件和记录，撰写验证报告。 日常生产中，应对灭菌程序的运行情况进行监控，确认关键参数（如温度、 压力、时间、湿度、灭菌气体浓度及吸收的辐照剂量等）均在验证确定的范围内。 灭菌程序应定期进行再验证。当灭菌设备或程序发生变更（包括灭菌物品装载方 式和数量的改变）时，应进行再验证。 物品的无菌保证水平与灭菌工艺、灭菌前物品被污染的程度及污染菌的特性 相关。因此，应根据灭菌工艺的特点制定灭菌物品灭菌前的微生物污染水平及污 染菌的耐受性限度并进行监控，并在生产的各个环节采取各种措施降低污染，确 保微生物污染控制在规定的限度内。 灭菌的冷却阶段，应采取措施防止已灭菌物品被再次污染。任何情况下，都 应要求容器及其密封系统确保物品在有效期内符合无菌要求。 灭菌方法 常用的灭菌方法有湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法和过 滤除菌法。可根据被灭菌物品的特性采用—种或多种方法组合灭菌。只要物品允 许，应尽可能选用最终灭菌法灭菌。若物品不适合采用最终灭菌法，可选用过滤 除菌法或无菌生产工艺达到无菌保证要求，只要可能，应对非最终灭菌的物品作 补充性灭菌处理(如流通蒸汽灭菌)。 一、湿热灭菌法 本法系指将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。该法灭菌能力强，为热力灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌方法。药品、容器、培养基、无菌衣、胶塞 以及其他遇高温和潮湿不发生变化或损坏的物品，均可采用本法灭菌。流通蒸汽 不能有效杀灭细菌孢子，一般可作为不耐热无菌产品的辅助灭菌手段。 湿热灭菌条件的选择应考虑灭菌物品的热稳定性、热穿透力、微生物污染程 度等因数。湿热灭菌条件通常采用121℃×15min、121℃×30min 或116℃×40min的程序，也可采用其他温度和时间参数，但无论采用何种灭菌温度和时间参数，都必须证明所采用的灭菌工艺和监控措施在日常运行过程中能确保物品灭菌后的SAL≤10-6。当灭菌程序的选定采用F０值概念时（F０值系当采用非121℃的灭菌条件时，该灭菌程序致死微生物的效果与121℃的灭菌效果相同，在121℃下的灭菌时间），应采取特别措施来确保灭菌物品能得到足够的无菌保证，此时，除对灭菌程序进行验证外，还必须在生产过程中对微生物进行监控，证明污染的微生物指标低于设定的限度。对热稳定的物品，灭菌工艺可首选过度杀灭法，以保证灭菌物品获得足够的无菌保证值。热不稳定性物品，其灭菌工艺的确定依赖于在一定的时间内，一定的生产批次的灭菌物品灭菌前微生物污染的水平及其耐热性污染的情况。因此，日常生产全过程应对产品中污染的微生物进行连续地、 严格地监控，并采取各种措施降低物品微生物污染水平，特别是防止耐热菌的污 染。热不稳定性产品的F０值一般不低于8min。 采用湿热灭菌，被灭菌物品应有适当的装载方式，不能排列过密，以保证灭 菌的有效性和均一性。 湿热灭菌法应确认灭菌柜在不同装载时可能存在的冷点。当用生物指示剂进 一步确认灭菌效果时，应将其置于冷点处。本法常用的生物指示剂为嗜