嘧啶并噻唑类PAK4抑制剂的设计、合成与活性探究.doc

嘧啶并噻唑类PAK4抑制剂的设计、合成与活性研究 1、相关定义 1.1、mTOR 的概念 mammalian target of rapamycin, mTOR)[1],是近些年来发现的一种进化上十分保守的蛋白激酶,被誉 为细胞生长的中心调控因子[2]。TOR 基因是 1991 年在酵母菌中作为雷 帕霉素(rapamycin)的靶蛋白被发现,后来在哺乳动物的癌细胞系 中也鉴定出了 TOR 基因,所以称之为 mTOR[3]。TOR 的基因序列从酵母 到哺乳动物都十分保守,在氨基酸水平具有 95%的同源性[4]。mTOR 属 PI3K(phosphatidylinositol 3 kinase,磷脂酰肌醇 3 激酶)蛋白 激酶类家族[5],是 PI3K /PKB(protein kinase B,蛋白激酶 B)信号 通路下游的一个效应蛋白,其底物主要控制与细胞生长和增殖密切相 关的蛋白质的合成[6]。mTOR 控制细胞内 mRNA 的翻译,参与膜蛋白转 运,蛋白质降解,蛋白激酶 C 信号转导和核糖体合成等一系列生理病 理过程[7]。mTOR 信号通路在细胞的生存、生长与增殖中起到关键的调 控作用,该信号通路的异常与多种恶性肿瘤疾病有关[8]。 1.2、Me-too药物的概念 从研发的角度出发,可以将药物分为原创新药、Me-too药和仿制 药。原创新药需要经过对大量的化合物层层筛选和严格的临床试验才 能够获准上市,一般需要花费15年左右的研发时间和数亿美元。Me-too 药是指在研究已知药物的构效关系和作用机制的基础上进行结构修饰, 设计合成该药物的衍生物、结构类似物及结构相关化合物,尤其是带 有相仿构象的化合物,一般可作用于同一酶或受体而产生类似的药效 [103]。与原有药物相比,生物活性得以提高或保持,或者提高了药物 的耐受性、降低不良反应的发生率。有别于与被仿制药在剂量、安全 性和效力、质量、作用以及适应证上相同的仿制药。 Me-too药是具有自己知识产权的药物,是旨在避开专利药物的产 权保护的新药研究,与原创新药和仿制药相比具有一定的优势。Me-too 药不仅在技术上创新,规避了专利侵权,而且研宄难度低、周期短、 风险低、成功率高,是新药研究的一条捷径[104,105]。 1.3、Gemini 表面活性剂的定义及分类 “Gemini”一词来源于天文学上”双子星座”的寓意,从结构上看,Gemini 表面活性剂分子结构中至少含有两分子普通单体表面活性剂,在化学键的键合作 用下将这两分子单体表面活性剂在亲水头基处或靠近亲水头基的部位相连,这样 形成的双亲体在结构外观上形似于”连体的孪生婴儿”,即又把 Gemini 表面活性 剂叫做”孪连表面活性剂”[4],结构如下图: 亲 水 基联 接 基疏 水 基 图 1.1 Gemini 表面活性剂的结构 Figl.1 Structure of Gemini surfanctant Gemini 表面活性剂分子结构中亲水集团和疏水基团的多样性导致其种类繁 多,分类方法也各不相同,与普通表面活性剂相类似,常用的分类方法是根据表 面活性剂分子中亲水集团在水中的解离情况分为阳离子型、阴离子型、非离子型、 两性离子型 Gemini 表面活性剂以及杂 Gemini 表面活性剂,这种分类方法可以呈 现出表面活性剂分子自身的结构特点及其与性能的相关性[5,6]。 阳离子 Gemini 表面活性剂的种类主要有季铵盐类、精氨酸盐类[7,8]以及吡啶盐 类[9]等,其中研究较多的是含氮的双烷烃链季铵盐 Gemini 表面活性剂,这类型表 1 面活性剂的联结基团可以是柔性聚氧乙烯联结基团,也可以是刚性苯基联结基团。 阴离子 Gemini 表面活性剂的种类主要有羧酸盐型[10-12]、硫酸酯盐型、磺酸盐 型[13-15]和磷酸酯盐型[16-18]等。 非离子 Gemini 表面活性剂的种类主要有糖类[19-21]、酚醚类[22]和醇醚类[23], 这类型表面活性剂的联结基团可以是对苯二酚、二硫代乙醇和乙二胺等。 两性离子 Gemini 表面活性剂的种类包括咪挫啉型[24,25]和磷酸酯甜菜碱型[26]。 1.4、表面活性及表面活性剂概念 表面张力又称界面张力,是物质的特性,其大小与温度和界面两相物质的性质有关。 一切液体在一定条件下都具有表面张力,如293K下水的表面张力为72.75×10-3 N m-1,乙 醇为22.32×10-3 N m-1,正丁醇为24.6×10-3N m-1,而水-正丁醇(4.1‰)的界面张力为 34×10-3 N m-1。表面活性剂是即使在很低浓度时也能够显著降低溶液的表面张力的物质, 在水溶液中,两亲分子的疏水碳链处于高自由能状态,这使得碳链产生逃离水相的倾向。 在低浓度时,