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p53信号稳态调节线粒体能量代谢延缓衰老运动适应 　 作者：邵月 胡玉玺 杜纪锋 陈秋超 丁树哲 刘鹏启 【关键词】 P53；线粒体；SCO2；TIGAR；衰老 解决肿瘤和衰老的关键是要在肿瘤和衰老发生、发展机制的基础研究上取得突破，近年取得了广泛而深入的成就。其中最引人注目的是p53(肿瘤抑制因子)基因的作用。2002年，美国得克萨斯州的研究人员培育出一些不带p53基因的实验鼠，结果这些实验鼠在幼年时就形成肿瘤。研究人员修正另一组实验鼠的p53基因，造成p53基因过于活跃，结果这组实验鼠的后代都不容易得癌症，但它们的寿命无一例外地缩短了〔1〕。显然，保持p53基因的稳态表达是预防肿瘤和早衰的策略之一。细胞分子水平的研究已使p53信号转导理论逐渐丰满，许多与之相关的上游下游信号分子得到确认。肿瘤细胞氧消耗增加和有氧呼吸减少从而使代谢转向糖酵解这一并不经济和高效的供能方式，这就是著名的瓦氏效应。Matoba（2006）最先对细胞培养研究发现，p53（肿瘤抑制因子）是平衡有氧呼吸和糖酵解的一种极其重要的物质，p53的失去导致氧消耗增加和有氧呼吸减少以及促进转向糖酵解〔2〕，这一发现开辟了p53研究一个新的视野，基于这些发现，本课题将在国内率先从整体水平通过动物实验探讨在衰老过程中，运动适应对p53能量代谢的作用，探索体育锻炼延缓衰老的内在机制。 　　1 肿瘤与衰老p53信号失稳态 　　2007年，Finkel等在Nature上详述了衰老与癌症的关系〔3〕：机体生命过程中，正常物质代谢产生的细胞内氧化应激会导致永生细胞（如干细胞）积累DNA损伤。这些累积损伤使干细胞生长抑制、凋亡或衰老，使越来越多的干细胞退出细胞增殖周期，干细胞或祖细胞的总数和功能都下降。这一变化预示着机体的组织稳态和再生能力受损，衰老及其相关的病理变化即将发生。当然，也有少数细胞由于基因突变逃逸了这一常规路径，这些细胞即使在DNA损伤时也能继续增殖。最常见的突变基因就是p53。DNA损伤时的细胞增殖为肿瘤的发生埋下了种子。癌症与衰老均源自干细胞和祖细胞的DNA积累性损伤。基因突变使正常情况下应该进入生长抑制的细胞继续增殖并注入干细胞库，尽管暂时延缓了衰老及其相关的病理变化，但长远来看，这极大增加了肿瘤发生的可能性（图1）。 　　图1 从干细胞到衰老/癌症（略） 　　p53基因突变是肿瘤和衰老的一个重要分界点，理想状态是：保持p53基因的稳态效应，在肿瘤和衰老之间延续平衡状态。基于运动与线粒体的密切关系以及近年发现的p53对线粒体能量代谢和氧化应激的重要调控作用，适宜的运动可能是延续p53信号稳态的有效手段。 　　2 p53调控细胞凋亡 　　2004年， Chipuk等在Science发文证实了p53直接介导bax导致线粒体膜通透性改变和凋亡〔4〕。p53通过转录依赖型途径诱导细胞凋亡的效应能够被非转录依赖的线粒体途径增强。p53自身就能够进入线粒体，穿过线粒体外膜，并释放细胞色素C〔5〕。中国科技大学生命科学学院的研究人员发现，p53可以结合翻译起始位点上游大约6.6 kb的一个短保守序列，激活Bad转录和表达，而且Bad可与胞质中p53相互作用，阻止p53进入细胞核，从而减少Bad转录。该结果显示，p53与Bad转录之间是一种负反馈调节，生理水平的负反馈是维持机体稳态的主要调节方式，这种分子水平的负反馈使p53信号稳态的维持有着理论上的可行性。此外，Bad也可以引导p53进入线粒体，形成p53/Bad复合物诱导细胞凋亡〔6〕。Leung等报道，体育锻炼能降低患前列腺癌的风险，其机制与p53以及细胞增殖/凋亡有关。LNCaP前列腺癌细胞（p53+/+）在锻炼者的血清中生长时，细胞增殖减少27%，细胞凋亡增长371%，同时p53蛋白增加100%。而LNCaP细胞（p53/）在锻炼者的血清中生长时，没有显著的细胞增殖减少和细胞凋亡增加。该研究表明，运动能改变血清因子，该因子能增加p53蛋白含量，使LNCaP细胞生长抑制并促其凋亡〔7〕。关于p53与细胞凋亡的研究综合显示，p53具有细胞核导向和线粒体导向的两种移位倾向，两种移位协同促进细胞凋亡，这一效应如果加强，细胞增殖将过早突破Hayflick界限，机体将出现早衰。 　　3 p53调控线粒体呼吸及氧化应激 　　近年研究发现，p53转录依赖型信号途径不仅调控细胞凋亡，还调控能量代谢，决定着ATP合成方式。p53 是平衡有氧呼吸和糖酵解的一种重要物质〔8〕，能通过一个重要靶蛋白SCO2（细胞色素C氧化酶复合物的关键调节亚基）调控有氧呼吸〔2〕。SCO2基因是合成细胞色素C氧化酶（COX）所必需的一个编码铜结合蛋白的核基因。人类SCO2 突变引起严重COX缺乏，在SCO2缺失病人心脏，COX活性常减少