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HSP70及肿瘤 　 【关键词】 果蝇 1974年,Tissieres 等证实高温引起的果蝇染色体蓬松是由于热休克激发染色体内基因转录合成特异性的蛋白,即热应激蛋白（又称热休克蛋白）引起的。热休克蛋白(Heat Shock Protein,HSP)按分子量大小分为以下几个家族：小分子HSP（相对分子质量为22～32 ku）、HSP60、HSP70、HSP90、HSP100和泛素（相对分子质量为7～8 ku），其中最重要、诱导后表达量最大的是HSP70家族。HSP70是热休克蛋白家族中最重要的成员之一，它具有“分子伴侣”功能，参与蛋白质合成、加工、折叠、转运等过程。它在肿瘤细胞特别是在恶性肿瘤细胞中常有高水平表达，可以通过基因调解以及免疫应答来发挥抗肿瘤细胞凋亡作用。而热化疗是治疗肿瘤的一种重要方法，其优点明显，但在临床或实验研究中发现，部分肿瘤的疗效并没有预期的理想，其是否与HSP70有关,一直以来都作为各种肿瘤细胞研究的热点，本文就HSP70在肿瘤研究方面的必威体育精装版进展作一个综述。 1 HSP70与肿瘤细胞凋亡 1.1 HSP70与肿瘤细胞凋亡的调控 在与细胞凋亡调控基因的研究方面中，Bc1-2基因是目前研究的最深入、最广泛的凋亡调控基因之一。Bc1-2基因最初是在非霍奇金滤泡状B细胞淋巴瘤中分离出来的，它是在14号与18号染色体易位的断点上被发现的。Bcl-2可以通过稳定线粒体膜和抑制氧自由基对细胞的破坏来阻止细胞凋亡。HSP70可作为“分子伴侣”参与Bc1-2家族癌基因对肿瘤细胞凋亡功能的调控。HSP70可以引起Bcl-2家族中Bax基因发生构象变化，通过抑制JNK（应激活化蛋白激酶）介导的Bcl-2家族基因的磷酸化来阻止细胞凋亡。在Stankiewicz AR［1］等的研究中表明，HSP70阻断热诱导凋亡主要是通过抑制Bax的活性，从而来保护线粒体内凋亡起始因子的释放。因此HSP70这种抗细胞凋亡的功能可以通过调节Bcl-2家族基因的活性来实现。同时也有研究表明HSP70也可以通过阻止线粒体内的细胞色素C的释放来抑制细胞的凋亡［2］。 1.2 HSP70介导的粒酶B与肿瘤细胞凋亡 粒酶B是调控肿瘤细胞凋亡的一组重要蛋白，是一种分子量约为32 ku由自然杀伤细胞(NK)和细胞毒素T淋巴细胞（CTL）释放的一种细胞毒素的丝氨酸蛋白酶。Caldas H［3］等实验证明,在人类肿瘤细胞内转染SAGA（生存素和粒酶B）中，粒酶B迅速表达并最终导致肿瘤细胞出现显著性死亡。而粒酶B可以通过分解细胞内复杂的蛋白质底物，致使半胱天冬酶激活、破坏细胞内支架，而迅速诱导靶细胞凋亡。这是存在于正常的免疫系统内的一种保护机制，使宿主细胞免受细胞内致病毒、肿瘤和外源细胞等物质的破坏［4］。粒酶B在NK细胞和CTL细胞清除入侵的病毒或杀死肿瘤靶细胞过程中起着关键性的作用。 而肿瘤细胞表面结合的HSP70使得肿瘤细胞对NK细胞介导的溶解性攻击更加的敏感。Gross C［5］等实验研究表明，溶解性活动增强的带有HSP70膜的肿瘤细胞可以与NK细胞释放的粒酶B联合，从而认为具有HSP70膜的肿瘤细胞的凋亡通路不依赖于稀有穿孔素介导，而是由粒酶B介导的。 2 HSP70在肿瘤免疫中的作用 2.1 HSP0抗原呈递的作用 HSP70 家族在抗原呈递中扮演重要的角色。在肿瘤细胞表面的HSP70 可以引发针对该肿瘤细胞的特异性免疫,并与DC（树突状细胞）抗肿瘤作用有关［6］。肿瘤细胞自身呈递抗原效率非常低下,原因在于肿瘤细胞MHC I类分子往往低表达以及共同刺激分子缺乏,因此具有肿瘤特异性的CD4+和CD8+淋巴细胞的激活必须依赖于抗原提呈细胞的帮助，在由抗原呈递细胞将内源性抗原和外源性抗原,经MHCⅠ类分子途径和MHCⅡ类分子途径,分别将抗原信息呈递给CD8+T淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞,通过NK细胞发挥作用，同时激活辅助性T淋巴细胞释放细胞因子，再经细胞免疫途径发挥抗肿瘤的作用。 2.2 HSP70与细胞免疫 肿瘤的免疫主要是由T淋巴细胞介导的,而 HSP70又与T淋巴细胞的增殖密切相关,可以促进它的增殖［7］。众所周知，抗肿瘤的肽合成物经由MHCⅠ类分子途径与外源性抗原杂交可以诱导CD8+T淋巴细胞免疫，但是他们在激活CD4+T淋巴细胞作用机制并不是很清楚。直到近来的一些研究表明，HSP70能够通过MHCⅡ类分子呈递途径，增强机体的特异性CD4+T细胞反应［8，9］。Haug M等［7］实验研究表明，通过HLA-DR90(人白细胞DR抗原)四聚体染色方法发现，肽合成物能够增强CD4+T淋巴细胞特异性抗原的增值。而带有HSP70复合物形成的抗原肽，在引发特定性抗原扩增的过程中是完全必要的。由此可以看出，HSP70不但可以增强特异性抗原CD4+T