同型半胱氨酸与心脑血管疾病的关系以及四种b族维生素对血浆同型半胱氨酸水平的影响.docVIP

同型半胱氨酸与心脑血管疾病的关系以及四种B族维生素对血浆同型半胱氨酸水平的影响 Hcy的代谢和影响因素 Hcy的代谢 Hcy是一种含硫的4 碳α-氨基酸,是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的中间产物。蛋氨酸在S-腺苷蛋氨酸合成酶的催化下与ATP结合生成S腺苷蛋氨酸( SAM) 。SAM是体内甲基供体,在甲基转移酶作用下供出甲基后,变成S-腺苷同型半胱氨酸( SAH) ,SAH水解生成Hcy和腺苷,见图1。 图1　S-腺苷同型半胱氨酸水解物 Hcy 在体内的代谢途径, 主要有以下几种: ①转硫化途径: 以维生素B6为辅助因子, 由胱硫醚-β-合成酶( CBS) 催化和丝胺酸缩合形成胱硫醚，后者又在r- 胱硫醚酶催化下进一步裂解为胱氨酸和a- 丁酮酸。②再甲基化途径: 以维生素B12 为辅助因子在蛋氨酸合成酶作用下, 由亚甲基四氢叶酸为甲基供体, 再甲基化形成蛋氨酸, Hcy 再甲基化的另一途径局限于肝细胞内, 以甜菜碱为甲基供体, 在甜菜碱同型半胱氨酸转换酶催化作用下完成蛋氨酸合成。③释放到细胞外基质: Hcy 释放到细胞外基质是处理细胞内Hcy 的途径之一, 与细胞内蛋氨酸途径密切相关, 其释放受蛋氨酸合成酶活性和CBS 活性影响。血浆Hcy 有三种形式: Hcy, 双硫Hcy, Hcy- 半胱氨酸。在正常人体内游离型Hcy 很少, 约75%～90%通过二硫键和白蛋白结合, 形成混合型的二硫化物。结合型和游离型Hcy 合称总Hcy( THcy) 。一般空腹血清/血浆THcy 浓度的参考价值为5～15umol/L, 高于此值被称为HHcy。 1.2 Hcy的影响因素 1.2.1 遗传因素 MTHFR 基因突变是导致血浆Hcy轻度升高的重要原因,为成人心脑血管疾病的重要危险因素。CBS基因突变是导致重度高Hcy血症的重要原因,多死于少年动脉粥样硬化。 年龄与性别 血浆Hcy 水平随年龄增大而升高。女性Hcy 水平低于男性。男性血浆Hcy 水平升高的可能原因: ①性激素对蛋氨酸代谢的影响； ②男性骨骼肌发达； ③男性肌酐浓度较高。[6] 饮食和药物因素 长期大量的动物蛋白摄入易导致血浆Hcy水平升高，蔬菜和水果里含有丰富的B族维生素，有助于降低血浆Hcy水平。长期饮酒可引起肝细胞蛋氨酸合成酶活性下降, 从而造成血浆中Hcy升高, 且酒量与Hcy 水平呈正相关。吸烟和饮用咖啡会引起血浆Hcy 升高, 且咖啡饮量与Hcy 水平正相关。 服用氨甲喋呤、卡马西平会升高血浆Hcy ,而服用雌激素和青霉胺则引起血浆Hcy 浓度降低。 疾病因素 下列疾病与血浆Hcy 浓度有关: ①甲减、肠炎、器官移植后血浆Hcy 水平可升高； ②各种癌症如急性淋巴细胞性白血病、乳腺癌、卵巢癌肿、胰腺癌等, 血浆Hcy水平可升高, 此可能与蛋氨酸代谢障碍有关； ③牛皮癣、严重硬皮病、肝病、慢性消耗性疾病等可导致Hcy 水平升高； ④肾病晚期、慢性肾功能不全患者血浆Hcy 水平可为正常人的2～4 倍[8], 提示血浆Hcy 浓度与血浆肌酐水平有密切关系。 有关上述疾病体内Hcy 浓度升高的确切机制, 目前尚不完全清楚, 可能与Hcy 清除率减少, 低叶酸盐循环有关。 2 Hcy 的检测与HHcy 2.1 Hcy 的检测 目前Hcy 的主要检测方法: ①高效液相色谱法，②酶联免疫分析法，③离子色谱法，④毛细电泳法，⑤荧光偏震法，⑥循环酶法。过去曾用氨基酸分析仪测定, 比较复杂, 且不稳定, 已很少使用, 上世纪八十年代开始应用的高效液相色谱技术检测, 质控稳定, 应用广泛, 是目前应用较多且成熟的方法。 2.2 正常人血浆Hcy 呈偏态分布, 其正常范围的确定尚待统一。目前比较公认的参考范围是5～15umol/L。15umol/L 被认为是高同型半胱氨酸血症( HHcy) 。 HHcy 与急性心肌梗死、脑卒中、冠状动脉粥硬化及外周血管病变密切有关, 是导致心血管神经等系统疾病的危险因素。HHcy 的定义概念是指血浆游离的及与蛋白结合的Hcy和混合性二硫化物包括Hcy 和同型半胱氨酸内脂的升高。HHcy 按Hcy 浓度分为: 轻度16～30umol/L, 中度31～100umol/L, 重度100umol/L。临床上, 重度HHcy100umol/L, 常系遗传性酶缺陷的纯合子, 轻中度则较多见。 3. 高同型半胱氨酸血症致心脑血管疾病的机制 3.1 Hcy 损伤血管内皮细胞 Hcy[13]氧化可产生自由基和过氧化氢, 后者对血管内皮有强烈的毒性作用。将Hcy 注入狒狒体内能引起主动脉内皮10%的片状脱失, 进一步在体内证实了Hcy 对血管内皮细胞具有毒性作用。另外将血管内皮细胞置于高Hcy的溶液中, 发现Hcy 能阻碍内皮诱导松弛因子一氧化